WNK1基因多态性与血管紧张素转换酶抑制剂降压疗效相关性研究.docVIP

WNK1基因多态性与血管紧张素转换酶抑制剂降压疗效相关性研究 　　[摘要]目的 探讨缺乏赖氨酸的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶1（WNK1）基因单核苷酸多态性与血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）降压疗效的相关性。方法 选取新发的轻中度原发性高血压病患者121例，均来自北京市昌平地区的常住汉族人群。予以贝那普利口服治疗8周，对降压疗效进行评定。利用TaqMan MGB等位基因分型试剂盒检测患者WNK1基因多态性rs880054和rs2301880的分布频率。结果 患者rs880054位点和rs2301880位点不同基因型的降压疗效间差异有统计学意义（P0.05）；rs2301880位点不同基因型的DBP降低幅度间差异有统计学意义（P0.05）。rs880054位点不同基因型与经ACEI治疗后DBP的降低幅度有关（R2=0.167，P2=0.080，P=0.003）；未发现上述两位点与SBP降低幅度的相关性。结论 WNKI基因单核苷酸多态性可能与ACEI的降压疗效有关。 　　[关键词]高血压；WNK1基因；多态性，单核苷酸；血管紧张素转换酶抑制剂 　　[中图分类号]R544.1 [文献标识码]A doi：10.3969/j.issn.1007-9572.2013.02.012 　　原发性高血压病（essential hypeaension，EH）是一种遗传因素与环境因素相互作用所致的多基因遗传性疾病。有效的降压治疗可使脑卒中和心肌梗死的风险分别降低40%和15%。血管紧张素转换酶抑制剂（angiotension converting enzyme inhibitor，ACEI）作为一线降压药物，可通过抑制血管紧张素转换酶的作用，减少血管紧张素Ⅱ的生成，降低血压水平，但不同EH患者对于ACEI的疗效及不良反应存在个体差异和种族差异，这种差异与个体间的遗传异质性有一定关系。血管紧张素Ⅱ的生物学效应除了收缩血管外，还包括调节肾小管的水钠重吸收和刺激醛固酮的分泌等。近期研究表明，血管紧张素Ⅱ增加水钠重吸收的作用部分是通过缺乏赖氨酸的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶一应激激活蛋白激酶（WNKs-SPAK）依赖的途径来实现的，因此我们推测除了肾素血管紧张素系统的基因外，缺乏赖氨酸的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶（WNKs）基因可能也是影响ACEI降压疗效的候选基因之一。WNKs在人体内有4个亚型，即WNK1、WNK2、WNK3和WNK4，WNKs可以调节所有阳离子-Cl-转运载体，包括Na’-Cl-转运载体、K+-Cl-转运载体等。研究发现，WNK1基因内含子1的大片???缺失或在WNK4基因的高度保守区域发生错义突变可引起单基因性高血压——假性低醛固酮血症Ⅱ型，这是一种少见的常染色体显性遗传病，表现为容量依赖性高血压，伴有高血钾、高氯性代谢性酸中毒、而无任何肾小球异常。故此，WNK1和WNK4基因被认为可能是EH的候选基因之一，目前有报道WNK1基因单核苷酸多态性rs880054（T/C）、rs2301880与EH发病相关，但未见有关WNK1基因多态性与ACEI降压敏感性的相关报道。本研究旨在探讨在中国汉族EH患者中，WNK1基因多态性rs880054（T/C）、rs2301880与ACEI类药物降压疗效的相关性。 　　1.对象与方法 　　1.1研究对象 选取2010年6-11月于北京市昌平区城区社区卫生服务中心就诊的EH患者。入选标准：汉族，无一、二级亲属关系；年龄18-79岁；未服用过任何抗高血压药物的新发EH患者；收缩压（SBP）140-179mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），舒张压（DBP）90-109 mm Hg；签署知情同意书同意参加本研究者。排除标准：SBP≥180 mm Hg和（或）DBP≥110 mm Hg或因合并症复杂需联合用药的患者；单纯收缩期高血压、继发性高血压患者和肾动脉狭窄者；合并糖尿病，近1年内有心肌梗死、充血性心力衰竭（心衰）、脑卒中或不稳定型心绞痛史者；肝肾功能不全者；患者不能遵守研究方案，如不能随访以及不能完成本研究。经过筛查共入选140例EH患者，其中有19例患者因为不能耐受的干咳、头痛等不良反应和用药期间新发冠心病和脑血管病而未完成随访，本研究最终完成了121例患者的随访，其中男49例，女72例；平均年龄为（51±10）岁。 　　1.2研究方法 所有入选患者经询问病史、体检并完成心电图、超声心动图、血尿常规和生化检查后，予以ACEI类药物贝那普利（北京诺华制药有限公司，生产批号：进行降压治疗。起始剂量为10 mg/d，每2周随访一次，测量血压并记录患者的用药感觉、不良反应（如咳嗽、头晕、皮疹及水肿等）；第4周末，如血压≥140/90 mm Hg，则剂量加倍。8周随访期结束后，