质量标准及安全性检查(西安).pptVIP

药品质量标准与 注射剂安全性检查 天津市药品检验所 唐元泰 第一部分 安全性研究与药品质量标准制订 质量标准的目的：安全性、有效性、质量可控性 药品的批准文件：批准件(批准文号)、质量标准、说明书 一.药物的非临床安全性研究 目的:为临床用药和质量标准提供依据 内容： 急性毒性试验（毒性反应、半数致死量、最小致死量、最大耐受量），毒性分级、为标准和其它非临床、临床试验提供依据，如异常毒性、遗传毒性 长期毒性试验（积蓄毒性，靶器官、最大无毒剂量），药品、杂质、有机溶剂、重金属、农药等，为标准和临床试验提供依据 生殖毒性试验 （生殖功能、致畸、围产期),说明书中孕妇用药的A、B*、C**、D**、X*** ,性激素、农药、有机溶剂 遗传毒性试验 （基因突变、染色体畸变）马兜铃酸、亚硝胺、环氧化物 致癌试验 （致突变剂、长期用药）苯、亚硝胺、黄曲霉毒素、砷、铅、铬、镉 、镍 依赖性试验 (精神依赖、身体依赖)镇痛、镇静药、中枢兴奋药 一般安全性试验（中枢神经系统-重金属、农药，心血管，呼吸系统，植物神经系统、消化系统、泌尿系统.过敏、刺激性、溶血试验） 毒代动力学试验:推定临床剂量、限值标准 内分泌毒性试验 :植物激素，二恶英 免疫毒性试验: 免疫抑制剂，抗原性、中药 非临床安全性试验为质量标准中制订杂质的测定限值提供依据，如有机溶煤残留 二.临床安全性研究 I期临床（安全性，药代） II期临床（安全有效剂量范围） III期临床（有效性，不良反应和剂量） IV期临床（不良反应和剂量） 为确定安全性检查限值提供剂量依据，如热原、内毒素、降压、过敏等 三. 危险性评价 危险性( risk，risk level) : 指特定条件下有毒物质所致危害的概率。它常以特定条件下某个群体中在特定时段内发生病例的百分数进行表示；能够依据实际发生的病例数或预测未来发生的病例数，或依据实验资料外推得出的危险性 20世纪70年代前安全性评价，80年代开始危险性评价，危险性评价是制订质量标准、环保标准，以及确定安全性限值的定量依据。 有关基本概念和定义 无可见有害作用水平(no observed adverse effect level，NOAEL) 与最低可见有害作用水平( LOAEL) 有阈效应（threshold effect）与无阈效应（致癌作用，过敏反应？） 参考量(RfD):是估算人群（包括敏感的亚群）每日容许接触量,与每日容许摄入量（ADI）相同，可推导出终生接触不产生有害健康影响的接触量 基准剂量(BMD):从剂量-反应曲线上与1~10 %反应率相对应的有效剂量 估算接触量（estimated exposure dose EED），以各种来源和接触途径测定和估算的化学物总量 危险性评价过程 包括危害性鉴定、接触评价、剂量-反应评价及危险性特征判定四项内容 有阈效应评价主要计算公式: 参考量RfD=NOAEL(无有害作用水平)/UFS×MF 或参考量RfD= BMD(基准剂量)/UFS ×MF UFS 为不确定系数;MF为校正系数 无阈效应有定性和多种定量计算模型。 危险性评价存在多种不确定因素，尚在研究过程中 RfD时选用不确定系数和校正系数 一般考虑人群变异率时采用10的UFS 动物与人之间的反应差异，一般用10的UFS 没有慢性资料，只有90天资料时采用10的UFS 而使用最低的LOAEL时采用3的系数 对不完整的资料，一般采用3-4的系数 限值制订应考虑“安全性和危险程度、适应症、临床剂量、用药时间、工艺水平、稳定性、三废污染、环保、测定方法灵敏度和精密度等因素” 　例: 溶剂残留量浓度限度（Ｃ）计算 PDE：人每日对溶剂可接受的最大摄入量 PDE=NOEL x体重调节 /F1xF2xF3xF4xF5 NOEL：动物不反应量，F1 种间差、F2 个 体差、F3 研究时间、F4 严重系数、F5 可 变系数 乙腈：小鼠13周口服不反应量约50mg/kg.天 PDE=50mgx50kg/12x10x5x1x1=4.1mg/天 Ｃ=1000 x PDE /剂量 乙腈： C=1000 x 4.1mg /10g=410PPm 四.药品质量标准研究工作 研究目的：为制订原料和制剂质量标准提供依据；为非临床和临床研究提供质量一致性；为药品临床用药安全、有效、质量可控提供保障 研究内容 ： 性状，鉴别，检查，含量测定，稳定性。理化性质、方法学验证、标准确定 质量标准研究：与工艺、临床的动态互动 四.