中西医结合抗肝纤维化的研究进展课件.ppt

中西医结合抗肝纤维化的研究进展 中南大学湘雅医院 李家邦教授 肝纤维化（hepatic fibrosis,HF）是一种病理概念,指肝细胞发生坏死及炎症刺激时，肝脏中胶原蛋白等细胞外基质（ECM）的增生与降解失去了平衡进而导致肝脏内纤维结缔组织异常沉积的病理过程。轻者称为纤维化，重者进而呈现为肝小叶结构改建，假小叶及结节形成，称为肝硬化。 二、肝纤维化发生机制 主要机制是肝星状细胞（HSC）在肝损伤过程中被激活，发生增殖并经表型转化成为肌成纤维细胞（MFB）进而大量生成Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型胶原、层粘蛋白（LN）、纤维连接蛋白（FN）、透明质酸（HA）等ECM，导致ECM合成与降解失衡并沉积到肝组织积中，其主要病理学改变为胶原纤维从汇管区基本正常，未被分隔或改建，无假小叶形成。 中国人群肝纤维化发生的主要原因是病毒性肝炎，其病因有以下几点：①外感湿热疫毒，从表入里，郁而不达，内阻中焦，脾失健运，湿热疫毒交蒸于肝胆不能疏泄。②饥饱失常，嗜酒过度，损伤脾胃，以致运化功能失职，湿浊内生，郁而化热，熏蒸肝胆。 ③情志失调，肝气不舒，脏腑失和，气机阻滞脉络受阻，血行不畅，气滞血瘀。④素体脾胃虚弱，久病或劳欲过度，致精血亏损，肝阴不足，血虚不能养肝。总之，本病病因复杂，正气不足是慢性肝炎肝纤维化发病的原因，外因多为湿邪实并存，虚实夹杂，二者互为因果，影响疾病发展，变化与转归。其病理过程多为“邪侵而正虚，正虚而邪恋”。 研究结果表明，在急性肝炎时就有轻微肝纤维化发生，在慢性肝炎时，肝纤维化已是很明显的病理学特征。由于湿热疫毒在体内持续作用，致部分肝炎患者迁延反复转为慢性，甚至发展成肝硬化。另一方面，内因正气不足不仅是病毒性肝炎的主因之一，也是肝纤维化发生不可忽视的一个方面。 四、肝纤维化的诊断 病毒性肝炎纤维化在临床上可无明显症状，也有患者主要表现为慢性肝炎的症状和体征： （一）症状、体征：疲乏无力，食欲减退，可伴有恶心、呕吐、纳差，餐后上腹饱胀便秘或腹泻，肝区隐痛，鼻出血，牙龈出血，皮肤和粘膜有紫斑或出血，女性月经过多，男妇均可有性功能障碍，性欲减退，内分泌失调，女性可出现闭经，皮肤面色黝黑、灰暗、体色素沉着，肝掌和蜘蛛痣肝脾肿大皮肤粘膜可见瘀斑或瘀点。 （二）实验检查 1、肝功能可正常或异常 2、血清标志物Ⅲ型前胶原（PⅢP）、HA、LN、IV型胶原（C-IV）等以及单胺氧化酶（MAO），脯氨酸羟化酶（PHO）活性增高，可提示肝纤维化存在。 3、影像技术，腹腔镜及病理学检查对肝纤维化的诊断有重要意义。 4、各型肝炎病毒的病原免疫血清学检测，可反应病原类型、病毒活性及免疫状况等。 五、抗肝纤维化药物研究进展 最新研究发现，肝纤维化甚至早期肝硬化都可逆转的，因而促进了抗肝纤维化药物的研究，理想的抗HF药物应具有长达几十年的良好耐受性，对肝脏有特异的靶效应，且无毒或低毒，现分两大部分介绍抗HF药物即化学药物、基因药物。 （一）化学药物 抑制或减轻炎症反应药物 炎症和免疫反应在HF发生发展过程中发挥重要作用，抑制或减轻炎症和免疫反应必将有助于HF的预防或促进其逆转，许多药物具有抗炎活性，可阻断刺激物对肝星状细胞（HSC）的激活。 特异性中和某些致炎因子或补充某些抗炎因子是抑制肝脏炎症的另一途径，白介素-1（IL-1）受体拮抗剂或可溶性肿瘤坏死因子（TNF）受体或减轻肝组织炎症坏死，减轻HF程度；重组白介素-10（一种强抗炎和抗纤维化因子）治疗慢性丙型肝炎，初步结果表现可改善肝脏炎症，逆转HF。 调节血管活性物质活性的措施也可用于HF治疗，内皮素-1（ET-1）通过内皮素受体（ETR）促进HSC收缩，增殖及胶原合成。其拮抗剂具有抗HF和降低门静脉高压的作用，机制可能是减少ET-1或增加其生理性拮抗物质一氧化氮(NO)。选择性ETR拮抗剂LUl35252。 （二）基因治疗药物 为了解双环醇在治疗肝炎长期用药过程中对HF是否有防治作用，在证明双环醇对大鼠HF有抑制作用的基础上[21]，作者进一步采用ccL4和二甲基亚硝胺诱发的小鼠肝纤维化模型，发现双环醇既能预防HF的发生，又能促进己形成的HF的消退。 六、中医治疗肝纤维化进展 中医药治疗的特点改善疾病的病理状态(辨证论治是针对整体病理状态的病态治疗学)，因而临床诊疗过程中发挥中西医结合的思维优势，是进一步提高抗肝纤维化治疗效果的重要途途径。 （四）中药复方抗肝纤维化 临床疗效与优势 自20世纪70年代中期始，开展中医药防治肝硬化抗肝纤维化研究，迄今的研究表明，中医药在抗肝纤维化治疗中具有明显的疗效与优势。 七、肝纤维化的治疗策略 肝纤维化是肝