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第十五章 分子流行病学  主讲人：冯福民 一、分子流行病学的应用 疾病病因的探讨 心血管疾病研究 平滑肌细胞增生 高血压 C－fos基因异常表达 遗传性疾病研究 Huntingdon遗传性舞蹈症 染色体DNA限制性片段多态性 第4号染色体短臂 代谢性疾病研究 糖尿病的发生 人类白细胞抗原（HLA) HLA-DR3和HLA-DR4的出现频率 HLA-DQB1基因的第57aa 肿瘤研究 抑癌基因Kras基因的频率（P =0.025） 肺癌病人 4/152 正常人 15/179 疾病易感性的测量 包括对传染病的易感性和对非传染病的易感性 高脂血症 家族性载脂蛋白?-100缺陷 低密度脂蛋白受体结合力下降 ?-100基因的第10708位碱基突变 家庭成员50岁时,男性40%,女性20%,冠心病 人乳头瘤状病毒感染 宫颈癌发生的概率 伴随HLA-B7和HLA II类单倍体存在时 自然抗性巨细胞蛋白（NRAMP1）基因 维生素D受体（VDR）基因 甘露糖结合蛋白基因（MBP） 流行规律的研究 ①传染源的追踪 ②传播范围的确定 1996年4月23日至5月8日患者1,2,3,4,5,6曾与另一名HBsAg携带者同住一个病室。 1996年6月患者1,2,3,4死于爆发性肝炎, 1996年8月,患者6也死于相同疾病，患者5发生隐性感染。6位患者是否是“同发病例”？ HBV基因序列分析发现，患者1，2，3，4，6的C区、前C区和X区的突变特征相同，患者5没有此种突变。 ③传播途径的判定 50对夫妇中，一方抗-HCV阳性46对，双方抗-HCV阳性4对 基因序列分析，两对夫妇的HCV RNA序列不一致 基因序列一致的两对夫妇进行分子进化分析，分株时间分别为45年（结婚32年）和34年（结婚25年） ④疫情预测 越南难民与广西当地的人群中分离到的副霍乱为相同的血清型，应该具有相同的免疫力。 在越南流入的难民中分离到的霍乱弧菌携带一个3.7Kb的小质粒，可能是变异株。 预测“一场大的霍乱流行迫在眉睫” ⑤高危人群筛检 以艾滋病的高危人群筛检为例 艾滋病的检测包括： 抗-HIV抗体检测 特异基因序列检测（PCR方法） 后者比前者可以提前3-5个月检出HIV感染者 第二代试剂 2个月 第三代试剂 1个月 第四代试剂 0.5个月 防制措施的研究 传染病预防 疫苗株引起的感染 传统方法判断疫苗与疾病的关系主要依据接种史、病原体分离和血清学反应。 如：英国1988年接种A和B两种麻疹-腮腺炎-风疹三联疫苗，发生了少数腮腺炎病毒性脑炎病例，怀疑疫苗有问题。 基因序列分析要证实： 脑炎病人非野毒株引起 脑炎病人的分离株与哪一种疫苗株相同或相似 疫苗逃逸株引起的感染 如：脊髓灰质炎疫苗的逃逸株引起的感染超过70％ 非传染病的预防 率 + 生物效应标志（结局） 研究医学有关的事件 如：探讨人类的起源和迁移方向 研究疾病的起源---艾滋病 第一步： 找到致使T淋巴细胞死亡的特定基因序列 第二步： 在生命领域中搜索这类基因的来源，查明进化和演变过程 第三步： 找到这类基因的转移方式 第四步： 自然界中模拟这类基因的演变过程 二、分子流行病学的产生 现代流行病学遇到的难题--- 分子流行病学产生的背景和基础 传染性疾病 耐药性质粒；病原体变异；新发现传染病。 慢性非传染病---证实疾病的病因 多病因、多阶段、多基因、长潜隐期。 人群易感性---研究个体的发病差异 生物个体间的遗传和环境不同，易感性差异很大；传统流行病学无法有效测量。 分子生物学的快速发展 理论的突破 如：DNA双螺旋结构，遗传中心法则，遗传密码子，RNA逆转录，断裂基因，操纵子模型，限制性内切酶，DNA聚合酶，DNA连结酶，染色体外遗传物质等。 技术的创新 凝胶电泳技术，核酸体外扩增，DNA测序，蛋白质测序，分子杂交，基因克隆，色谱技术，计算机应用。 分子流行病学发展轨迹 1972年Kilbone