03药物制剂的稳定性PPT课件.pptVIP

中国药科大学药剂学教研室 ;教学内容;第一节 概 述 一、研究药物制剂稳定性的意义 药物制剂的稳定性对保证药品的安全有效是非常重要的。 药物制剂稳定性是制剂开发与机械化大生产中的一个重要问题。 某些抗生素和生化制剂、蛋白类及液体制剂的稳定性问题甚为突出。因此，合理地进行剂型设计，提高制剂的稳定性是十分必要的。;二、研究药物制剂稳定性的任务 药物制剂的稳定性:化学、物理、生物学、药效学和毒理学稳定性. 化学稳定性:化学反应--药物降解-含量(或效价） 物理稳定性:物理性能发生变化，混悬剂沉淀； 乳剂的分层，片剂的崩解度、溶出度的改变等。 生物学稳定性:药物制剂由于受微生物的污染，而发生变质、腐败等。 探讨影响稳定性的因素、寻求提高制剂稳定性的措施，从而保证药物制剂的质量，为新产品提供稳定性的依据。;第二节药物稳定性化学动力学基础 20世纪50年代初期Higuchi等用化学动力学的原理来评价药物的稳定性。 一、反应级数 反应级数是用来阐明反应物浓度与反应速率之间关系的参数。反应级数类别多种。 多数药物及其制剂可按零级、一级或伪一级反应进行处理。;（一）零级反应 凡反应速率与反应物浓度无关的反应。零级微分速率方程为： 积分式为：C0-C=k0t 或C=C0-k0t k0量纲为[浓度] .[时间]-1;（三）二级反应和伪一级反应 反应速率与两种反应物浓度CA 、CB的乘积成正比的反应，称为二级反应。 当CA＞ ＞CB时或CB保持恒定不变，则反应表现出一级反应的特征(反应速率仅与CA有关），故称为伪一级反应。例如：在酸或碱的催化下所发生的酯的水解，可用伪一级反应处理。 ;级数;例题：;二、温度的影响与稳定性预测 （一）阿仑尼乌斯（Arrhenius）方程 大多数反应，温度对反应速率的影响比浓度更为显著，当温度升高时，绝大多数的化学反应速率增大。反应速率常数与温度之间的关系式，即著名的Arrhenius经验公式： 式中, A——频率因子；E——活化能；R——气体常数。将上式取对数，则公式的形式变为： 或 ; （二）药物稳定性预测 药物稳定性预测的基本方法仍是经典恒温法，根据Arrhenius方程以lgk对1/T作图得一直线，此图称Arrhenius图，直线斜率=-E/（2.303R）,由此可计算出活化能E。 若将直线外推至室温，就可求出室温时的速度常数（k25）。由k25可求出分解10%所需的时间（即t0.9）或室温贮藏若干时间后剩余药物浓度。;第三节 制剂中药物化学降解途径 水解和氧化是药物降解二个主要途径, 其他如异构化、聚合、脱羧等反应。 一、水解 水解是药物降解的主要途径，属于这类降解的药物主要有酯类（含内酯）、酰胺类（含内酰胺）等。 （一）酯类药物的水解 含有酯键的药物水溶液，在H+或OH-或广义酸碱的催化下, 水解反应加速，特别在碱性溶液中。;盐酸普鲁卡因的水解可作为酯类药物的代表，水解后失效： 酯类水解，往往使溶液的pH下降，有些酯类药物灭菌后pH下降，即提示可能发生了水解。 内酯与酯一样，在碱性条件下易水解开环。硝酸毛果芸香碱、华法林钠均有内酯结构，可以发生水解。;（二）酰胺类药物的水解 酰胺类药物水解以后生成酸与胺。药物有氯霉素、青霉素类、头孢菌素类等。利多卡因、对乙酰氨基酚（扑热息痛）等也属此类药物。 氯霉素在水中的分解主要是酰胺水解，生成氨基物与二氯乙酸 在pH2~7范围内，pH对水解速度影响不大，其最稳定pH是6。 pH2或8时水解作用加速,且在pH8时还有脱氯的水解作用。 ;青霉素和头孢类含不稳定?-内酰胺环，易裂环失效。 如氨苄青霉素在酸、碱性溶液中，水解产物为?-氨苄青霉酰胺酸，其水溶液最稳定的pH为5.8（在pH 6.6时，t1/2为39天）,故宜制成注射用无菌粉末（粉针剂）-----注射用氨苄青霉素钠。 在临用前，用0.9%氯化钠注射液溶解后输液，10%葡萄糖注射液对本品有一定的影响，，乳酸钠注射液对氨苄青霉素钠的水解有着显著的催化作用，二者不能配合。 ;（三）其它药物的水解 阿糖胞苷在酸性溶液中，脱氨水解为阿糖脲苷(在碱性溶液中,嘧啶环破裂,水解速度加快)。 阿糖胞苷的最稳定pH为6.9，其水溶液经稳定性预测t0.9约为11个月左右，也需制成