5药物制剂稳定性上课 药剂学课件（山东科技大学）.ppt

1 第五章 药物制剂的稳定性 第一节 概 述 定义 药物制剂稳定性： 指药品从生产、储藏、直至临床应用的整个过程中，保持其物理、化学和生物学稳定性，并保持其疗效和用药安全。 第一节 概 述 一、研究药物制剂稳定性的意义 药物制剂的基本要求应该是安全、有效、稳定。 稳定 指药物在体外的稳定性 药物若分解变质，不仅可使疗效降低，有些药物甚至产生毒副作用，故药物制剂稳定性对保证制剂安全有效是非常重要的。 现在药物制剂已基本上实现机械化大生产，若产品因不稳定而变质，则在经济上可造成巨大损失。因此，药物制剂稳定性是制剂研究、开发与生产中的一个重要问题。 随着制药工业的发展，药物制剂的品种越来越多，某些抗生素制剂、生化制剂、蛋白多肽类药物制剂、维生素制剂及某些液体制剂的稳定性问题甚为突出。 注射剂的稳定性，更有意义。若将变质的注射液注入人体，则非常危险。药物产品在不断更新，一个新的产品，从原料合成、剂型设计到制剂研制，稳定性研究是其中最基本的内容。 我国已经规定，新药申请必须呈报有关稳定性资料。因此，为了合理地进行剂型设计，提高制剂质量，保证药品疗效与安全，提高经济效益，必须重视药物制剂稳定性的研究。 二、药物制剂稳定性研究范围 药物制剂稳定性一般包括化学、物理和生物学三个方面。 化学稳定性 是指药物由于水解、氧化等化学降解反应，使药物含量(或效价）、色泽产生变化。 物理稳定性 是制剂的物理性能发生变化如混悬剂中药物颗粒结块、结晶生长，乳剂的分层、破裂，胶体制剂的老化，片剂崩解度、溶出速度的改变等。 生物学稳定性一般指药物制剂由于受微生物的污染，而使产品变质、腐败。 研究药物制剂稳定性的任务 就是探讨影响药物制剂稳定性的因素与提高制剂稳定化的措施，研究药物制剂稳定性的试验方法，制订药物产品的有效期，保证药物产品的质量，为新产品提供稳定性依据。 三 药物稳定性的化学动力学基础 20世纪50年代初期Higuchi等用化学动力学的原理来评价药物的稳定性。 化学动力学在物理化学中已作了详细论述，此处只将与药物制剂稳定性有关的某些内容，简要的加以介绍。 反应级数 研究药物降解的速率，首先遇到的问题是浓度对反应速率的影响。 反应级数是用来阐明反应物浓度与反应速率之间的关系。 反应级数有零级、一级、二级反应 在药物制剂的各类降解反应中，尽管有些药物的降解反应机制十分复杂，但多数药物及其制剂可按零级、一级反应处理。 如果反应速率与两种反应物浓度的乘积成正比的反应,称为二级反应。 若其中一种反应物的浓度大大超过另一种反应物，或保持其中一种反应物浓度恒定不变的情况下，则此反应表现出一级反应的特征，故称为伪一级反应。例如酯的水解，在酸或碱的催化下，可用伪一级反应处理。 第二节 药物制剂中药物化学降解途径 第二节 药物制剂中药物化学降解途径 有时一种药物还可能同时产生两种或两种以上的反应。 是药物降解的主要途径，属于这类降解的药物主要有酯类（包括内酯）、酰胺类（包括内酰胺）等。 （一）酯类药物的水解 含有酯键药物的水溶液，在H+或OH-或广义酸碱的催化下，水解反应加速。特别在碱性溶液中，由于酯分子中氧的负电性比碳大，故酰基被极化，亲核性试剂OH-易于进攻酰基上的碳原子，而使酰-氧键断裂，生成醇和酸，酸与OH-反应，使反应进行完全。 （二）酰胺类药物的水解 酰胺类药物水解以后生成酸与胺 属于这类的药物有氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类等药物。此外如利多卡因、对乙酰氨基酚（扑热息痛）等也属此类药物。  氯霉素在水中的分解主要是酰胺水解，生成氨基物与二氯乙酸。 青霉素类药物的分子中存在着不稳定的?-内酰胺环，在H+或OH-影响下，很易裂环失效。如氨苄青霉素在酸、碱性溶液中，水解产物为?氨苄青霉酰胺酸。 氨苄青霉素水溶液最稳定的pH为5.8。pH 6.6时，t1/2为39天。本品只宜制成固体剂型（注射用无菌粉末）。注射用氨苄青霉素钠在临用前可用0.9%氯化钠注射液溶解后输液，但10%葡萄糖注射液对本品有一定的影响，最好不要配合使用，若两者配合使用，也不宜超过1h。 氧化过程一般都比较复杂，有时一个药物，氧化、光化分解、水解等过程同时存在。 药物的氧化作用与化学结构有关，