难愈创面治疗中血管内皮生长因子研究现状.docVIP

难愈创面治疗中血管内皮生长因子研究现状 　　【摘要】慢性难愈创面形成机制复杂，治疗困难。随着创面愈合机制的研究进展及新治疗技术的临床应用，此种情况有所改观。本文重点论述了血管内皮生长因子在各种难愈创面的表达变化，及VEGF在治疗难愈创面的最新进展。 　　【关键词】难愈创面；血管内皮生长因子 　　难愈创面是指由于各种致伤因素所导致的未能按预期愈合的创面组织，此种现象多发生在接受细胞毒性药物治疗、激素治疗、大面积烧伤、糖尿病及心血管疾病的患者中，在临床治疗方面始终是个难题。难愈创面愈合需要多种细胞及组织来参与，其过程主要包括细胞增殖、转移、炎性改变及重塑创面等环节[1]。 　　有研究发现，细胞生长因子在创面愈合的整个过程中发挥着非常重要的作用，包括分化、趋化、增殖，最终使创面愈合。血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是血管的生成中最强的调控因素，在新生血管的生成中起着极其重要的作用[2]，它能为新生血管的生成提供营养物质、组织需氧及生物活性物质，进而促进创面愈合。VEGF作用于血管内皮细胞促使血管内皮的迁移及增殖，能够促使心血管的形成，为创面提供血液，促进创面的愈合。本文中笔者对难愈创面治疗中血管内皮生长因子的研究现状进行综述研究。 　　1VEGF的生物学功能 　　主要功能：①延长内皮细胞寿命：并促进内皮细胞的增殖和繁殖的能力，降低细胞的蜕变及凋亡[3]。在细胞外VEGF能促进内皮细胞分化、迁移及生长，在细胞内能促进血管生成；VEGF还能短暂地激活细胞上的磷脂酶C、诱导Ca2+离子直接作用于内皮细胞，促进内皮细胞增殖。②增强血管的通透性：VEGF通过促进前列环素和血管内皮细胞NO的合成来增强血管的通透性[4]。VEGF结合Flt1发挥增强血管通透性的效果要比组胺的作用强5万多倍，且其作用短暂、快速，不会发生肥大细胞的颗粒的减少，也不受抗组胺药物的影响。③促进血管生成：VEGF可以升高内皮细胞的钙浓度，使其在短时间内升高、分裂及变性，加速降解基底膜，调控内皮细胞的基因表达，促进血管的重构，还能促进内皮细胞合成大量的蛋白水解酶，通过上述作用促进血管的生成[9]。④血管维持功能：VEGF是主要的内皮细胞调节器，通过调节血管内皮细胞NO，来维持血管的正常状态及功能[5]。⑤VEGF能诱导单核细胞化学迁移及趋化，调控单核细胞，发挥止血的作用；参与间质液引流，还能选择性地促使淋巴管增生[7]。 　　VEGF通过促进内皮细胞增生、迁移等作用，而促进血管形成，同时，在动静脉的分化中也起着关键的作用。动静脉分化是通过VEGFR2下的两条相互竞争的信号途径（活化磷脂酶C-γ及丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）途径）来实现，通过这两个途径能激活转录因子，直接激化Delta样配体4（Dll4），诱导动脉标记物Dll4和Notch1表达。而丝氨酸苏氨酸蛋白激酶（PI3K-AKT）/磷脂酰肌醇3激酶能对上述信号进行抑制，促使血管向静脉分化[8-9]。 　　VEGF能促进血管内皮细胞的迁移、增生，同时还能阻止内皮细胞的凋亡。有实验证实，对特发性肺纤维化大鼠转染VEGF后，肺部血管增加了血管化，减少了内皮细胞的凋亡，并能改善肺动脉高压[10]。VEGF造成血管的去稳定和血管成熟障碍，导致负性作用表现为抑制周细胞在新生出芽血管的覆盖[11]。 　　2VEGF在难愈创面中的作用机理 　　2.1VEGF在大面积烧伤创面中的作用机理血管生成在烧伤创面愈合中起着关键的作用。VEGF能促进血管形成，是作用于血管内皮细的多功能、特异性因子，它通过促进血管内皮细胞的迁移、增殖、改变细胞外基质成分、增强血管通透性等多种途径发挥作用。对烧伤患者的研究发现，烧伤后损伤到血管，可促进释放VEGF，使内皮前体细胞从骨髓中快速释放到血液，同时血浆中的VEGF水平也快速升高。血管损伤后血浆内的VEGF一般在伤后的6-12小时达到峰值，48-72小时后会逐渐下降，这与烧伤患者休克期体液渗出的生理病理机制具有一致性[20]。研究健康者和烧伤患者血清中的VEGF浓度显示，烧伤后发生肿胀，血浆中的VEGF水平快速增高，直至消肿后下降，因此，VEGF与严重烧伤患者的体液渗出肿胀关系密切。烧伤后的皮肤组织在缺血、缺氧的环境中促使了VEGF mRNA的表达，通过旁分泌来升高了VEGF受体的水平，进而升高了患者血液中的VEGF，VEGF对烧伤创面有促进愈合的作用。Infanger等[21]表明，烧伤病人在伤后的l-3周内VEGF水平明显升高，在伤后的14d达到一定的峰值，与最初的烧伤严重程度关系不大，而与伤后并发症情况有一定的关系。烧伤部位在修复早期因为组织缺氧，且不同组织是含氧量不同，造成伤处的血管再生进度也不相同，VEGF是再生的主要调节因素。