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不稳定斑块内形成易损血管机制研究进展 　　摘要：动脉粥样硬化内不成熟新生血管促进易损斑块发生、发展。从周细胞募集入手，综述易损斑块内新生血管不成熟机制的研究进展。 　　关键词：动脉粥样硬化；不稳定斑块；易损斑块；新生血管 　　中图分类号：R544.1 R255.3 文献标识码：A 　　doi：10.3969/j.issn.1672-1349.2014.09.050 　　文章编号：1672-1349（2014）09-1132-02 　　动脉粥样斑块破裂、糜烂，进而继发血栓形成是造成急性冠脉综合征的主因，前者主要由斑块易损所致[1]。因此，尽早稳定易损斑块有重要意义。一般认为拥有丰富的脂核、薄的纤维帽和大量炎细胞浸润是斑块易损的特征，然而，近期研究显示斑块内出现不成熟新生血管（易损血管）同样与易损斑块的发生、发展密切相关[2-5]。因此，促进斑块内新生血管成熟是稳定斑块的新方向。现将新生血管不成熟的机制研究进展综述如下。 　　1 不稳定斑块内易损新生血管的特点 　　2007年Dunmore等[6]发现易损斑块内存在大量易损的新生血管，这类血管和稳定斑块内的新生血管相比结构不成熟，主要表现为内皮之间连接不紧密、缺少基膜和周细胞（pericyte）包绕。正因如此，这类血管一方面通透性增加，有利于炎细胞的浸润；另一方面脆性增加，容易导致斑块内出血、形成斑块内血肿。炎细胞大量浸润和斑块内血肿则通过不同的途径导致斑块易损，继发血栓形成[5，6]。 　　2 易损斑块内易损新生血管的形成机制 　　2.1 内皮细胞募集周细胞障碍 周细胞是一种多能细胞，1923年由Zimmermann首先提出，又称Rouget细胞或壁细胞。周细胞与内皮细胞一起构成了微血管和组织间隙的屏障[7]。生理情况下，一旦内皮细胞增殖则会在相关细胞因子的作用下募集周细胞至管周，周细胞的募集和基膜的形成标志着新生血管成熟的开始[8]。 　　2.1.1 VEGF的过表达 大量研究显示动脉粥样斑块内有血管内皮生长因子（VEGF）的过表达[3，9，10]。VEGF是强烈的内皮细胞有丝分裂原，能通过内皮细胞的分裂促进血管生成，但不能有效募集周细胞[11]。因此，很多学者认为易损斑块内新生血管不成熟可能与VEGF过表达，造成VEGF与其他相关血管生成因子不平衡，进而引发周细胞募集障碍有关[6]。 　　2.1.2 碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）/血小板性生长因子（PDGF）-BB / PDGF受体-AB（PDGFR-AB）通路异常 目前认为bFGF/PDGF-BB/PDGFR-AB是募集周细胞、促进新生血管成熟的最佳通路[12，13]。bFGF缺乏、VEGF过高时，周细胞处于静止状态，无明显PDGF受体（PDGFR）表达。因此，周细胞对内皮细胞分泌PDGF-BB反应性很低；内皮细胞只有被bFGF激活后，周细胞才会高表达PDGFR。内皮细胞分泌的PDGF-BB通过与PDGFR阳性的周细胞结合最终实现募集周细胞、稳定血管的作用。由此可见内皮细胞充分募集周细胞，一方面需要内皮细胞分泌足够的PDGF-BB；另一方面新生血管周围需要出现大量PDGFR阳性表达的周细胞。研究显示，不稳定斑块中PDGF-BB表达减少或者bFGF与PDGF-BB二者不协调，干扰bFGF/PDGF-BB/PDGFR-AB通路发挥作用，导致内皮细胞募集周细胞减少。与此同时，高浓度的转化生长因子β（TGF-β）可放大bFGF/PDGF-BB/PDGFR-AB通路，促进周细胞募集[14]。研究显示，调节性T细胞（Tregs）可分泌TGF-β，促进斑块稳定[15]。有资料进一步显示易损斑块内Tregs浸润和TGF-β表达明显低于稳定斑块[14-16]，VEGF表达却明显增加，促进新生血管生成[15-18]，提示VEGF过表达影响了TGF-β、bFGF和PDGF-BB的协调匹配，进而影响了周细胞的募集，然其深入机制尚未阐明。 　　2.1.3 Ang-1/Ang-2失衡 血管生成素（Ang）是继VEGF之后，被发现的第二类促血管生成因子家族，Ang-1和Ang-2是该家族的主要成员，而内皮细胞表达的Tie-2是二者的共同受体。研究显示，Ang-1能与血管内皮细胞表达的Tie-2受体特异性结合并使之活化，从而使内皮细胞吸引大量周细胞，同时，可抑制血管内血浆渗漏和下调内皮细胞的通透性，促进血管成熟和稳定。Ang-2通过促进内皮祖细胞的移行，触发血管新生的发生；Ang-2亦可与Tie-2结合，然而，Ang-2不能引起Tie-2的活化，却通过与Ang-1竞争性结合抑制Ang-1促血管成熟的生理效应，使Ang-2诱导的新生血管结构不完整，需要Ang-1去加固、稳定，才能形成正常的血管形态。因此，Ang-1/Ang-2平衡对血管成熟至关重要[