共抑制分子在自身免疫性疾病中作用.docVIP

共抑制分子在自身免疫性疾病中作用 　　摘 要：共抑制分子如CTLA-4，PD-1和BTLA负向调节免疫应答。多项研究表明共抑制分子缺失和突变导致鼠和人自身免疫性疾病发生，表明来自共抑制分子的下调信号对于防治自身免疫起关键作用。一些情况下，在自身免疫性疾病中诱饵共抑制性受体（如CTLA-4 Ig）或抗共抑制分子的单克隆抗体会抑制自身反应性T细胞的功能。因此，对于一些未知的自身抗原所引起的自身免疫性疾病，共抑制信号调节是一个诱导产生耐受的有吸引力的途径。特别是，CTLA-4 Ig在动物自身免疫性疾病模型中已经表现出非常明确的效果，在一些人自身免疫性疾病临床研究中也得到越来越多的关注。 　　关键词：自身免疫性疾病 共抑制分子 诱饵共抑制性受体 　　中图分类号：R593.2 文献标识码：A 文章编号：1674-098X（2014）04（b）-0218-02 　　免疫系统进化了多种机制用来阻止免疫细胞的有害激活。其中一种机制就是T细胞共刺激和共抑制信号之间的平衡。B7-1（CD80）/B7-2（CD86）-CTLA-4通路是T细胞活化最具特征性的抑制通路。另一条抑制性通路涉及程序性死亡-1（PD-1），通过与PD-L1（B7-H1）和PD-L2（B7-DC）相互作用负向调节T细胞活化。T细胞活化的第三个共抑制分子B细胞和T细胞弱化子（BTLA）是与CTLA-4和PD-1相似的细胞表面分子。由于这些抑制性复合受体抑制T细胞增殖和细胞因子产生，因此被认为在维持免疫稳态和耐受过程中发挥重要作用。 　　大量证据表明共刺激分子在预防自身免疫性疾病过程中起关键作用，因为这些分子缺失或者功能突变加速基因自身免疫性和多态性与人自身免疫性疾病遗传易感性相关联。 　　该文旨在概述共抑制分子的免疫生物学及其在自身免疫性疾病中所起的作用。同时也对通过改变共抑制通路靶向作用进行介入治疗方法的优点和局限性进行综述。 　　1 CD28/CTLA-4-B7通路在免疫应答调节中的作用 　　大量研究已经证明了CD28-B7共刺激通路对于TCR-MHC介导的T细胞活化的重要性[1]。T细胞上的CD28和抗原递呈细胞（APCs）上的B7家族分子[B7-1 （CD80） and B7-2（CD86）]间的相互作用不仅在正常T细胞反应活化而且在自身反应性T细胞活化中也起到关键作用。CD28在幼稚T淋巴细胞和活化T淋巴细胞上结构性表面表达。B7-1分子在静息的抗原递呈细胞（APCs）上低水平表达，并且在T细胞与APC长期相互作用过程中上调表达。然而，B7-2分子在抗原递呈细胞（APCs）上为持续性表达并且可以快速向上调。因此，B7-2分子很有介导初始T淋巴细胞活化，而B7-1分子可能在传播免疫反应过程中发挥重要作用。 　　2 CTLA-4通路在维持自身耐受性中的作用 　　共抑制分子负信号缺陷可能降低自体反应性淋巴细胞激活的阈值，从而导致自身免疫性疾病发生。这一理论最早在缺乏CTLA-4的鼠中被证实，这些鼠为自身免疫表型或淋巴细胞高反应性表型。CTLA-4缺乏小鼠迅速发生伴随多器官淋巴细胞浸润和组织破坏的淋巴细胞增生性疾病，并在3-4周龄时死亡。在人类，CTLA-4被认为与各种自身免疫性疾病有关，包括突眼性甲状腺肿、自身免疫性甲状腺功能减退、Ⅰ型糖尿病、系统性红斑狼疮（SLE）及乳糜泻[2]。说明CTLA-4通过多种机制在多器官自身免疫性疾病发生过程中发挥关键性作用。 　　3 阻断CD28-B7通路疗法治疗自身免疫性疾病 　　直接针对B7分子的治疗可以有选择的影响被抗原活化T淋巴细胞而不影响静止T淋巴细胞。因此，在患自身免疫性疾病病人中，阻断B7-CD28相互作用可能优先阻止对自身抗原应答过程中的淋巴细胞而不影响识别其他抗原的静止T淋巴细胞。 　　研究者利用了CTLA-4与B7-1和B7-2分子的亲和力高于CD28这一特点，研制开发CD28信号传导阻断剂[3]。包括CTLA-4的胞外区和IgG区块的恒定区的融合蛋白可以阻断B7分子与CD28的相互作用，借此抑制T细胞活化。 　　抗CD80和CD86单克隆抗体体内试验已经证明CD80和CD86在调节自身免疫性疾病的发展过程中发挥着不同的调节作用。在非肥胖模型糖尿病（NOD）小鼠研究中，一种胰岛素依赖型糖尿病（IDDM），采用抗CD80单克隆抗体治疗使病情恶化，而采用抗CD86单克隆抗体治疗可以阻断病情。在风湿性疾病中，抗CD80和抗CD86单克隆抗体均能够抑制红斑狼疮小鼠或胶原诱导的关节炎（CIA）模型症状。这些矛盾的结果可以通过治疗时限的影响或者疾病模型的病理差异来解释。事实上这些疗法不但阻断来自CD28的信号同样阻断来自CTLA-4的信号，这就可以解释为什么在某些情况下应用这些制剂治疗反而会加剧自身免疫反应。 　　4 CTLA-4