[精品]毛细胞白血病的治疗进展.docVIP

更多专业、稀缺文档请访问——搜索此文档，访问上传用户主页！ 毛细胞白血病的治疗进展 毛细胞白血病的治疗进展 　　摘要 　　毛细胞白血病（HCL）是一种少见的、慢性B淋巴细胞增殖性疾病，嘌呤核苷类似物为HCL的治疗带来革命性的进展，显著改善了患者的长期生存。但HCL患者的无复发生存曲线仍无法达到一个稳定的平台期，许多患者仍难以避免出现复发或最终死于难治性疾病，特别是对于年轻患者，这促使人们不断探索新的治疗药物和治疗手段。靶向CD20的利妥昔单抗单药治疗时有效，但如果与嘌呤类似物联用时治疗效果更佳。以CD25或CD22为靶点的重组免疫毒素LMB-2、BL22和moxetumomab pasudotox治疗复发/难治HCL患者亦取得了较好的治疗反应。另有报道证实在HCL-c患者中BRAF V600E突变的检出率高可达100%，这使HCL成为BRAF V600E特异性抑制剂的潜在治疗靶点，且已有多个个案报道证实低剂量BRAF抑制剂维罗非尼可有效治疗难治性HCL。在不久的将来，新的药物将可能替代目前HCL的标准治疗方案，特别是对于那些长期治疗前景并不乐观的患者。 　　前言 　　毛细胞白血病（hairy cell leukemia, HCL）是一种少见的、慢性B淋巴细胞增殖性疾病，分为经典型HCL（classical HCL, HCL-c）和变异型HCL（variant HCL, HCL-v）两型。1958年由Bouroncle等[1]首次报道，提出HCL是一种完全不同于其它白血病的白血病，大约占全部白血病的2%。HCL患者通常表现为全血细胞减少、脾脏肿大。在外周血、骨髓及脾脏中可见“毛细胞”为特征，这类细胞类似网状巨噬细胞，胞核呈椭圆形，核边界清楚，核周围可见透亮区，胞浆丰富，边缘呈特征性锯齿状突起，似“毛发样”[1]。这种疾病最早被称为“白血病性网状内皮细胞增多症”，后来被称为HCL。通过流式细胞仪检测HCL细胞，可以发现其高表达B细胞的表面抗原，如FMC7、CD11c、CD20、CD22，HCL-c还特征性表达CD103、CD25、CD123[2]，而HCL-v通常不表达CD25和CD123 [3]。在HCL被报道之后长达20年的时间里，HCL的治疗仅限于细胞毒性的化学治疗和脾切除术，HCL患者的中位生存时间约为4年[4]，回顾性研究显示脾切除能一定程度地延长患者生存期[5]。直至1980s中期，干扰素α（interferon alfa, INF-α）应用于HCL的治疗才使HCL患者的???效得以提高。1984年，Quesada 等[6]在一小样本研究中首次证实了INF-α治疗HCL的有效性，经INF-α治疗的7例患者，其中3例获得完全缓解（complete remission, CR），另外4例获得部分缓解（partial remission, PR）。随后的多项临床试验结果显示ORRs（总反应率）在69%-87%，但CR率仅可达25% [5]。20世纪80年代末，嘌呤类似物的应用为HCL的治疗带来革命性的进展。 　　嘌呤核苷类似物治疗HCL 　　早在20世纪70年代初，人们已经认识到腺苷脱氨酶（adenosine deaminase, ADA）对淋巴细胞的增殖起着重要作用。特异性腺苷脱氨酶抑制剂喷司他丁（2-deoxycoformycin/ Pentostatin, 2-脱氧肋间型霉素，DCF）对ADA具有很强的抑制作用，可以阻断ADA介导的将腺苷转化成肌苷的过程。喷司他丁是第一个被用于治疗HCL的核苷类似物，1984年，Spiers等[7]首先报道在一个小样本人群中应用喷司他丁治疗，能诱导HCL患者达完全缓解。随后一系列II期临床试验证实了喷司他丁治疗HCL的疗效极佳，CR率约59%-89%，ORRs可高达91%- 100% [8-11]。1995年，Grever 等[12]报道了第一个对比喷司他丁和INF-α治疗初治HCL的随机对照试验，结果显示喷司他丁组的CR率为76%，而且初始接受INF-α治疗的患者交叉到喷司他丁组后仍有66%获得CR，可见喷司他丁的疗效明显优于INF-α。 　　在喷司他丁用于治疗HCL之后不久，另一种嘌呤类似物克拉屈滨（2-chloro- deoxyadenosine/Cladribine，2-氯脱氧腺苷，2-CDA）开始被用于HCL的治疗，并从此占据了HCL治疗的中心地位。与喷司他丁不同，克拉屈滨是一种与天然腺嘌呤核苷结构相似的细胞毒性前体药物，对ADA并无抑制作用。脱氧胞苷激酶在HCL细胞中呈高水平表达，而克拉屈滨可在脱氧胞苷激酶的作用下磷酸化生成二氯脱氧三磷酸腺苷（2-Cl-dATP），后者抑制DNA聚合酶，阻断DNA的合成，从而导致细胞死亡[13]。1990年，Piro等[14]首次报道