2018贝他内醯胺类抗生素的临床定位.ppt

* ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY,45(12) 2001, p. 3548-3554 碳青霉烯类抗生素 N C O O - O R2 O H R1 N C O O - O R O H S 碳青霉烯 青霉烯 青霉烷 Carbapenems Penems Penams 碳青霉烯 三代碳青霉烯 泰能 美罗培南 一代碳青霉烯 厄他培南 对所有阴性菌的耐药性均有效对AmpC低诱导性 AmpC贝他内酰胺酶的诱导 细胞壁肽葡聚醣之建构单元 -D-ala-D-ala G M pentapeptide M: N-acetylmuramic acid (MurNAc) G: N-acetylglucosamine (GlcNAc) Tripeptide: L-Ala-D-Glu-m-A2-pm D-ala: D-alanine tripeptide 细胞壁的合成过程 G M G M G G M M G M G M Transglycosylation Transpeptidation AmpC贝他内酰胺酶 AmpC贝他内酰胺酶为细菌染色体上ampC基因的产物 存在于沙门氏菌以外的任何肠内菌及铜绿假单孢菌中 为一个头孢酶 ampR与ampC ampR基因位于ampC基因的上游位置，二者间隔着38 bp的间距 ampR的基因产物为AmpR蛋白，其为一DNA结合蛋白 AmpR的受体即为 ampR/ampC 之间距，二者结合可促进 ampC产生AmpC贝他内酰胺酶 ampR与ampC ampR ampC AmpR binding site AmpR AmpR AmpC promote ： 细胞壁建构原料之取得方式 自行合成 (Biosynthesis) 资源回收 (Recycling) 细胞壁原料之取得:自行合成 细胞膜 细胞质, cytosol Periplasmic space M UDP M UDP M UDP L G UDP L G M L L L G M G M L : lipid transporter AmpR repressor 细胞壁原料之取得:资源回收 大部分肽葡聚醣的分解产物均会穿越细胞膜回收再利用 主要分解产物为 ，经由细胞膜上的 AmpG (permease)而再吸收 但只有 可再利用来合成细胞壁，故再利用前要先行分解，这项分解任务由 AmpD 来执行 M G AmpD的作用 G M G M M M 或 + + AmpD AmpD=N-acetyl-anhydromuramyl-L-alanine amidase M = 1, 6-anhydro-N-acetylmuramic acid A A为很强的AmpR诱导剂，因此可促进AmpC的合成 Gmase 当细菌正常生长时 细胞质内 UDP-MurNAc-pentapeptide 为主要细胞壁合成的中间产物，其可有效的抑制 AmpR 的活性，因此抑制了 AmpC 的产生 除非----- ampD 突变，失去了功能 细菌碰到抗生素了 当细菌碰到贝他内酰胺抗生素时 细菌周质空间出现大量肽葡聚醣分解产物，其中大部分会进入细胞质内 分解产物中 anhMurNAc-tripeptide 为很强的 AmpR诱导剂，当 AmpD 没法处理时可造成 AmpC 大量生成 AmpC 的产生是很快的，一旦产生大量只对头孢吡肟及碳青霉烯有效 可诱导性AmpC酶 可诱导性AmpC酶，可因抗生素的使用而诱发出来，可见于: 肠杆菌 黏质沙雷菌 蜂房哈夫尼亚菌 弗氏柠檬酸杆菌 吲哚阳性变型杆菌 普罗维登西亚菌 摩氏摩根菌 铜绿假单孢菌 这些细菌治疗时不需看药敏，直接使用碳青霉烯类药物 抗生素浓度低于最低抑菌浓度下的AmpC酶诱导能力排名 诱导产生AmpC酶的能力 抗生素排行 最高 碳青霉烯及头霉素 胺基青霉素 羧芐青霉素,替卡西林 哌拉西林 1,2,3代头孢 克雷维酸 头孢匹罗,头孢吡肟 苯基砜抑制剂 最低 氨曲南 Diagn Microbiolo Infect Dis 1998;31:461-6 耐药性肠内菌的治疗 产ESBL菌 (～25%) 碳青霉烯, 头孢霉素, 酶抑制剂 可诱导性AmpC酶(～25%) 碳青霉烯, 头孢吡肟 碳青霉烯虽是AmpC酶的最强诱导剂,但也是AmpC酶的最强抑制剂,所以使用后不会遗留产出AmpC的细菌在体内 酶与酶抑制剂 贝他内酰胺酶的作用点 古老的质体编码贝他内酰胺酶 TEM-1 氨芐西林耐药的大肠埃西与噬血感冒杆菌 青霉素耐药的淋菌 TEM-2 与TEM-1相似