世纪的药物制剂和制剂技术.ppt

生死线上的选择 2006年3月31日，时年54岁的王丽英在北京肿瘤医院被确诊为胃癌晚期。2007年3月当她再次入院时，一线治疗已经宣告失败，恶性肿瘤全面转移。 “当时我就想着，用尽一切办法都要治好她。”王丽英的丈夫史德勇说。一项辉瑞公司主办的名为su011248药物试验向濒临死亡线的王丽英伸出了橄榄枝。 “除了各方面条件符合，最重要的是所有常规治疗手段对患者已经失败了。”北京肿瘤医院副院长、消化肿瘤内科主任沈琳对南方周末记者说，而试用新药对病情可能有益，也可能无益。 辉瑞公司此次试验的对象即为常规治疗失败的终末期患者——若参加试药，即可免费并提前在中国使用药物。这种代号为su011248的药物在治疗某些肿瘤方面已被证实有不错的疗效，但在胃癌治疗方面还需临床试验。 “不会吃死人吧？”史德勇记得自己曾这样半开玩笑地问过医生。这也是几乎所有受试者问得最多的问题。 最终，王丽英夫妇还是决定研究这份长达41页的知情同意书。史德勇注意到，合同规定受试者有中途退出的权利。如果出现不良反应和身体损害，会得到治疗和相应补偿，但没有规定补偿细则。 两天中，夫妇二人研究最多的还是药物不良反应。其中，常见的包括恶心、呕吐、腹泻、乏力等。“危及生命的血小板下降”属于罕见，几率小于1％。日后的司法鉴定指出，引发王丽英死亡原因之一正是“难以控制的血小板下降”。 “机会难得。”史德勇回忆说，出于经济上的考虑和对医生的信任，最终王丽英决定参与试药。 2007年3月30日，王丽英开始服用那些橘黄色的胶囊。最初的反应是恶心，全身没力气。等到第12天晚上，王丽英突然开始流鼻血，4月16日她再次入住北京肿瘤医院。 北京肿瘤医院日后呈交法院的病程记录显示，患者服药14天后出现Ⅳ度骨髓抑制伴有出血倾向，为药物所致严重不良反应，按规定向辉瑞公司和本院伦理委员会上报。 此后患者持续出现心功能不全、肝损害、肾衰竭等症状，输注血小板上升不明显。司法鉴定显示，4月30日，北京阜外医院心内科会诊，考虑患者心功能不全和心肌损害为药物su011248的不良反应。5月3日，患者出现脑出血，致呼吸循环衰竭，家属决定放弃有创抢救。 一天后，受试者王丽英被宣布死亡。 2011年1月，北京市海淀区人民法院一审宣判，参照司法鉴定结论，北京肿瘤医院医疗及药物试验行为均无过错。辉瑞公司药物试验本身也无过错，但药物与王丽英服药后短期内死亡之间存在主要因果关系，缩短了患者的生存期限，理论参与系数为75％(即承担大部分责任)。法院根据双方知情同意书的约定，依据合同法，判决辉瑞公司赔偿原告人民币30万元。 * 缓释及控释制剂 从多种剂型、多种用药新途径和新方法考虑开发制剂以提高药效，减低副作用，改善病人用药顺应性，是开发新制剂的一个重要方面。 药物缓释及控释药物制剂是国内外医药产品发展的重要方向。由于开发周期短、投入少、经济风险低、技术含量增加而附加价值显著提高等而被制药工业看重。 开发缓释、控释制剂的目的和意义 目前国内外缓释和控释制剂概况 国外上市的该类制剂品种达200余种，500多个规格。国内缓释、控释制剂不断增加。 1990年版中国药典：茶碱和硫氮卓酮。 1995年版中国药典：氨茶碱、茶碱、硫氮卓酮、布洛芬、碳酸锂、硫酸亚铁等。 2000年版中国药典：增加硫酸庆大霉素、氯化钾、盐酸维拉帕米、硫酸吗啡和盐酸吗啡等。 一、有关缓释及控释制剂的概念 中国药典2000年版的定义： 缓释制剂：指口服药物在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放，且每24小时用药次数与相应的普通制剂比较从3-4次减少至1-2次的制剂。 控释制剂：指口服药物在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速或接近恒速释放，且每24小时用药次数与相应的普通制剂比较从3-4次减少到1-2次的制剂。 USP24版对缓释制剂及控释制剂的定义 缓释(sustained release)、控释(controlled release)、长效（prolonged release）等视同延释(extended release)，比普通速释制剂的给药次数至少减少1/2或者显著提高病人服药顺应性或治疗效果的制剂。 调释(modified release)制剂是药物释放时间或释放部位适合治疗需要或与普通制剂相比较更方便用药的制剂。调释制剂包括延释制剂或迟释制剂（delayed release），后者即通常意义上的肠溶制剂。 释药速度与胃肠吸收的关系 恒定的释放速度并非取得胃肠道恒定的吸收速度以及达到平稳血药浓度的唯一因素。胃肠道的部位特征及其吸收速率可能对恒定吸收及稳定血药浓度具重要影响。缓释及控释制剂的体内行为更多地与药物的溶解性和渗透性有关。 二、缓释、控释药物制剂的种类 1.口服缓控释制剂 2.腔道和粘膜用缓控释制剂 3.注射用控释制剂 4