医学免疫学（李明才）精品ppt课件11 免疫耐受.pptVIP

二、免疫耐受机制 根据免疫耐受形成时期不同分为： 中枢耐受(central tolerance)——是指在T、B细胞发育过程中，遇到自身抗原所形成的耐受。 外周耐受(peripheral tolerance)——是指成熟的T及B细胞，遇到内源性或外源性抗原，不产生正免疫应答。 两类耐受诱因和形成机制有所不同。 （一）中枢耐受机制 ——免疫细胞在中枢器官的阴性选择 未成熟T与B细胞在胸腺与骨髓发育过程中，其TCR及BCR分别与微环境基质细胞表面表达的自身抗原肽-MHC分子或自身抗原呈高亲合力结合，则启动凋亡程序，引发阴性选择，即克隆清除。 T细胞的分化发育发育过程： 双阴性细胞(DN，CD4-CD8-) ?双阳性细胞(DP，TCR+CD4+CD8+) ?阳性选择(获得MHC限制性) 　 ?和阴性选择(获得自身耐受) 　　 ?成熟的单阳性细胞(CD4+T和CD8+T细胞） 复习T、B细胞的分化发育 阳性选择：DP细胞TCR与胸腺皮质上皮细胞表面的MHCI/II类分子以适当亲和力结合，分化为CD8/CD4的SP细胞；不能结合或高亲和力结合的DP细胞发生凋亡。 阴性选择：能与DC或M?提呈的自身肽/MHC复合物高亲和力结合的SP细胞，发生凋亡；而不能识别自身抗原的SP细胞则发育成熟。 阳性和阴性选择 胸腺微环境 基质细胞缺陷——易发生自身免疫性疾病，如重症肌无力。 Fas/FasL基因突变——易发生自身免疫性疾病，如SLE 基质细胞缺陷——易发生自身免疫性疾病 骨髓微环境 不成熟B细胞 成熟 B细胞 结合抗原 克隆删除，自身免疫耐受 （二）外周耐受机制： 成熟T细胞或B细胞，对自身抗原和非自身抗原的耐受机制不同。 1、克隆清除及免疫忽视（自身抗原） 对外周组织特异性自身抗原应答的T细胞及B细胞克隆，在外周免疫器官及组织中，有机会接触自身抗原。 （1）克隆清除：自身应答性T细胞对组织特异自身抗原具有高亲和力，且这种组织特异自身抗原浓度高，可经APC提呈，但此类未经活化的APC表达的辅助刺激分子很少，不能提供第二信号，致此类被自身抗原活化的T细胞发生凋亡，引起克隆清除。 （抗原浓度高+无辅助信号→克隆清除） （2）免疫忽视：自身应答性T细胞对组织特异自身抗原的亲和力低，或这类自身抗原浓度很低，虽经活化的APC提呈，因缺乏第一信号，不足以活化相应的初始T细胞，这种自身应答T细胞克隆与相应组织特异抗原并存，在正常情况下，不引起自身免疫病的发生，称为免疫忽视（immunological ignorance）。 （抗原浓度低→免疫忽视） 将免疫忽视细胞以适宜量的自身抗原刺激，仍可致免疫正应答。 在自然情况下，这些免疫忽视的自身应答性T细胞，会因感染的病原体与自身抗原的分子模拟作用，诱导免疫应答，产生效应T细胞，伤害相应自身组织细胞。随感染的控制及消失，这种自身应答细胞又恢复到静止的免疫忽视状态。举例：EAE 2、克隆无能及不活化（自身抗原） （1）iDC提呈自身抗原时：低表达共刺激分子，不能分泌IL-12，使得自身应答性T细胞无能。 （2）表达自身抗原的组织细胞通常不表达共刺激分子； （3）B细胞耐受维持时间短，但由于T细胞耐受时间长，没有Th细胞的辅助，只有第一活化信号的B细胞亦不能产生抗体。 （无辅助信号→克隆无能） B细胞活化的双信号 在无T细胞辅助情况下，自身反应性B细胞对外周可溶性自身抗原处于免疫无能状态。 B细胞克隆无能 3、免疫调节细胞的作用 在胸腺髓质区，CD4+CD25+Foxp3+T细胞被自身抗原肽-MHCⅡ类分子活化，发育为Treg，输出胸腺，定位于外周淋巴器官，抑制自身应答性T、B细胞的免疫应答。 在外周亦可诱导产生Treg细胞及具有免疫抑制功能的其他类型的调节性T细胞，它们经分泌IL-10及TGF-β等细胞因子，抑制自身应答性T、B细胞的免疫应答。 在人类，麻风分枝杆菌可引起Treg细胞的优势活化，从而抑制Th1细胞应答，导致免疫系统不能杀菌及抑菌。因此，患有瘤型麻风的患者体内虽有Ab，但对细菌无抑制作用，疾病不断进展。 T cell mediated suppression 4、细胞因子的作用 IL-7、BAFF（B-cell-activating factor family)：某些细胞克隆既可对外来抗原应答，也保留对自身抗原的低应答，初始化的克隆在BAFF的维持下进行有限的增殖，维持外周淋巴细胞库容。但若BAFF过高，则可致自身免疫病。 5、信号转导障碍与免疫耐受 T及B细胞的活化过程中，受活化信号和抑制信号双重调控。 如果