谢雯护肝治疗药物的优化选择ppt课件.pptVIP

正常血清总胆红素浓度为1.7～17.1μmol/L； 当总胆红素在34μmol/L时，临床上即可发现黄疸；如血清总胆红素超过正常范围而肉眼看不出黄疸，则称为隐性黄疸； 黄疸是多种疾病所表现的临床体征，多见于肝、胆、脾及血液系统疾病。 ＊肝细胞性黄疸和肝内胆汁淤积性黄疸是较常见的两类黄疸，可以互相转化或两者并存 * * * 可见，胆汁淤积引起的肝细胞损伤为多种机制协同作用的结果，关键环节为： * * * * 对肾功能的影响： 1.胆红素及内毒素水平明显升高，严重损害肾功能，任何因素，如低血压、感染、药物等即可诱发急性肾功能衰竭； 2.黄疸持续时间越长，血胆红素水平越高，术后发生急性肾功能衰竭的可能性越大。 对心脏及血液动力学的影响: 高胆红素及胆盐可使心率减慢，心脏指数CI下降，左室功能指数下降，肺血管阻力及外周血管阻力皆有增高； 心肌对缺血缺氧的耐受性降低，易于发生低血压及心脏骤停。 对免疫功能的影响: 脏器功能受损，营养状态下降，蛋白、抗体及酶的合成↓，机体免疫功能明显异常； 肝脏枯否细胞功能↓↓，对细菌及内毒素的清除率下降，网状内皮系统功能↓↓，自然杀伤细胞(NKC)活性↓↓，CD3+ 及CD4+细胞↓↓，CD4/CD6 比值失衡； 同时还对细胞因子产生影响，使IL-1及IL-2↓，而IL6、TNF及PGE3等↑。 胆红素具有亲脂性毒性 可通过细胞膜造成危害 血脑屏障异常开放胆红素得以进入中枢 由于血脑屏障的存在, 其清除缓慢 唯一显示毒性作用部位-中枢神经系统 抑制蛋白质突触素-1 的磷酸化 儿茶酚胺类神经递质释放及再摄取均受阻 典型病理表现为核黄疸 胆红素肾脏的影响 肾近曲小管具有 Na+ 溶质共转运泵 肾小球基底外侧膜有胆转位酶 胆盐使肾脏对缺血敏感 肾小管坏死及周围纤维沉积 肾小管上皮细胞灶性坏死 管腔内出现颗粒管型 坏死细胞与管型均被胆汁着色 肾小球与肾小管间毛细血管内纤维素沉着 胆红素对心脏的影响 胆红素心肌细胞毒性 破坏线粒体氧化磷酸化 钙超载和氧自由基损伤 心肌细胞浊肿, 线粒体破坏, 白细胞浸润 间质血管扩张, 部分心肌出血坏死 心肌酶增高与黄疸持续时间和程度呈正相关 抑制交感加压反射, 迷走神经张力增高 左室收缩功能受损, PEP/LVET 与 Pmax 降低 诱发窦缓, 室早, 房早, 房颤等心律失常 心电图 ST- T异常, Q-T 间期延长 胆红素对免疫系统的影响 原发性损伤 病因的直接作用 间接的免疫性损伤 继发性损伤 内毒素-细胞因子轴损伤 梗阻性黄疸常伴发胆管炎, 内毒素血症 肠道屏障功能降低, 肠源性内毒素血症 肝脏清道夫 Kuffper 细胞功能受损 免疫细胞膜蛋白与抗原结合能力降低 * * 各种原因肝损伤都可以导致胆红素升高； 反之，胆红素升高又可以加重肝脏损伤； 胆红素的高低某种程度上是判断疾病转归的标志； * * * * * * * * * 思美泰?减轻肝内胆汁淤积，全面保护肝细胞 增加胆汁的 流动和排泄 转甲基 促进膜磷脂合成 恢复肝细胞膜流动性 增加Na+-K+-ATP酶活性 修复肝脏功能 抗氧化 抗自由基 降低胆汁酸的毒性 转硫基 谷胱甘肽 牛磺酸 硫酸盐 解毒保肝 思美泰? 恢复丙氨化作用 促进肝细胞复制、组织再生 思美泰?抑制炎症因子对肝细胞的损伤 Z. Song et 3. Henar Hevia, HEPATOLOGY, Vol. 39, No. 4, 2004 * 与单用LPS相比 P0.05; ** P0.01 思美泰?抑制炎症因子对肝细胞的损伤 Z. Song et al. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 284: G949–G955, 2003 * P0.05 思美泰?对活性氧族物质（ROS）的作用 *与单用乙醇组相比P0.05 María del Pilar Cabrales-Romero, World J Gastroenterol 2006 March 28; 12(12): 1895-1904 总胆红素(?mol/L） 结果显示，口服思美泰?能维持肝功能，而改为安慰剂的病人组肝功能指标呈上升趋势 0 10 20 30 40 50 0 2 10 周 SAMe持续治疗 SAMe静注2周后改用安慰剂 0 1 2 3 4 5 G.Manzillo et al,Drug Investigation 1992; 4.(Suppl.4):90-100 ** ** * p0.05, ** p0.01 * ALP (?katl/L） 0 2 10 周 思美泰?长期治疗，降低胆红素更持久 总胆红素(?mol/L）