新药临床前毒理学评价课件.ppt

长期毒性试验 第一阶段 （1）两种品系、35天染毒、毒性量效曲线，推荐临床使用途径； （2）器官毒性试验、死亡情况、体重变化、血液学、临床生化学、组织学检查； （3）致突变活性第二阶段筛选； （4）生殖毒性试验； （5）受试动物的药代动力学研究； （6）行为试验； （7）协同、增效、拮抗作用。 长期毒性试验 第二阶段 （1）动物长期毒性试验（半年以上）； （2）哺乳类动物致突变试验； （3）啮齿类动物2年至癌试验； （4）人类药代动力学试验； （5）人类临床试验； （6）短期和长期用药的流行病学资料。 长期毒性试验 基本原则 执行GLP 整体性 研究结果与其它药理毒理试验互为印证、说明和补充 具体问题具体分析 随机、对照、重复 长期毒性试验 动物 in vitro体系筛选实验动物种属或品系 理想动物 对受试物生物转化与人体相近 对受试物敏感 已有大量历史对照数据 二种动物，啮齿类首选大鼠，非啮齿类用Beagle犬, 必要时用猴、猪等 符合等级要求 来源、品系、遗传背景清楚，有动物质量合格证 大鼠6-9 w， Beagle犬6-12 m,体重CV≤20％ ♂♀各半 必要时，可用疾病模型动物进行试验 Duration ≥6m, natural death ( rat: 1y-15%, 1.5y-50%, 2y-70-80%) 长期毒性试验 给药途径 与临床用药途径一致 临床iv , 大鼠给药＞1月，ip代替 im或sc应变换注射部位 必要时改变给药途径但应说明原因 分组 三个给药组, 单位：mg(ml,IU)/kg 或 /m2 不等浓度等容量给药 低剂量组－高于有效剂量，不出现毒性 中剂量组－轻微或中等度毒性 高剂量组－明显/严重毒性，或个别动物死亡 空白对照－溶媒或赋形剂 溶媒或赋形剂有毒性时则增加正常对照组 阳性对照 长期毒性试验 测试次数 能反映动态变化 一般行为、食量每天观察记录 大鼠体重每周一次 大动物生理指标每半月一次 大动物ECG Ⅱ导联，给药前、给药期间、停药及恢复期均要检测 发现有阳性指标应加大观察密度 综合评价长毒结果 结合药学，药理学、PK、 TK和其它毒理学研究(+临床研究)，综合评价 找到：不良反应(T&D&R)、毒性靶器官 (O)、安全范围(S)、临床需重点检测指标(?)及临床监护或解救措施(A) 特殊毒性试验 研究是否会引起畸胎、肿瘤，对遗传物质是否有损伤等；特殊毒性试验存在着种属差异性 致突变试验(遗传毒性试验) 生殖毒性试验 致癌试验 特殊毒性试验 致突变试验 微生物回复试验(Ames试验） 哺乳动物培养细胞基因突变试验 果蝇伴性隐性致死试验 染色体畸变试验 啮齿动物显性致死试验 精原细胞染色体畸变试验 动物微核试验 程序外DNA合成(UDS)试验 SOS显色试验 特殊毒性试验 生殖毒性试验 一般生殖毒性试验 致畸敏感期毒性试验 围产期毒性试验 致癌试验 短期致癌试验 哺乳动物培养细胞恶性转化试验 小鼠肺肿瘤诱发短期试验 长期致癌试验 特殊毒性试验 其他试验 皮肤给药毒性试验 皮肤给药的急性毒性试验 皮肤给药的长期毒性试验 皮肤刺激试验 皮肤过敏试验 皮肤光敏性试验 特殊毒性试验 腔道用药毒性试验 眼刺激试验 滴鼻剂和吸入剂急性毒性试验 滴鼻剂和吸入剂刺激试验 直肠、阴道用药急性毒性试验 直肠、阴道用药刺激试验 药物依赖性试验 身体依赖性试验 自然戒断试验 替代试验 催促试验 诱导试验 精神依赖性试验 特殊毒性试验 过敏性试验 皮肤过敏试验 豚鼠：GPMT(Guinea Pig Maximization Test,用佐剂) 　 BT(Buehler Test) 小鼠：MEST（Mouse ear swelling test） 　　　 LLNA（Local lymph node assay） 注射给药过敏试验 全身主动过敏试验(active systemic anaphylaxis ASA,豚鼠) 被动皮肤过敏试验(passive cutaneous anaphylaxis PCA,大鼠) 特殊毒性试验 溶血性试验 制备2%红细胞悬液(兔/羊/犬/人) 加入不同量临床浓度受试物，温育≥1h 观察有无溶血或凝集反应 区分鉴别真凝聚或假凝聚 受试物管3h内无溶血和凝聚，为合格 依赖性试验 身体依赖性试验 自然戒断试验 替代试验 催促试验 诱导试验 精神依赖性试验 自身给药试验 条件性位置偏爱试验 水迷宫试验 谢谢！ 项目部专题讲座之 新药临床前毒理学评价 主要内容 定义 任务及目的 毒性作用类别 相关测定数据 新药临床前毒理学 毒理学定义 毒理学：是研究