肌萎缩侧索硬化症运动神经元病研究进展ppt课件.pptVIP

肌萎缩侧索硬化症/运动神经元病研究进展; 运动神经元病（MND）是病因及发病机制目前尚不完全清楚的、累及脊髓前角细胞、脑干运动神经核及大脑皮层椎体细胞的慢性进行性疾病。大多数为散发病例，5%~10%为遗传性，其中1/5检出为SOD1基因突变，该基因编码铜锌超氧化物歧化酶。散发病例1%~2%存在SOD1基因突变。;【MND的命名】 ;1860年Duchenne提出PBP 1869年Charcot 和Joffroy将临床和病理结合提出ALS（也称Charcot ALS）。还发现部分病人只有锥体束损害（1904年Spiller1提出PLS）。 1962年Brain将ALS、PBP和PLS称MND。 1982年Rowland提出用MNDs囊括前角细胞和运动系统病包括SMA。 2000原发性MND新分类; 【原发性MND分类】;【ALS综合征分类（新）】;家族性ALS综合征 （1）21号染色体连锁（SOD1基因突变） （2）2号染色体连锁（突尼斯，隐性遗传） （3）常染色体显性遗传，与染色体21无关 （4）9号染色体连锁的青少年ALS （5）15号染色体连锁（突尼斯，隐性遗传） （6）家族性关岛ALS; ALS/MND研究热点;二. 临床研究（诊断标准、神经心理） 三. 神经电生理 四. 影像学研究 五. 多方位治疗前景及护理 ;MND的流行病学;ALS/ MND临床和诊断进展;二. 1998年美国弗吉尼亚Airlie House标准 临床确诊ALS 临床拟诊ALS 实验室辅助可能ALS 可能ASL ;【ALS的诊断依据】 一. 进行性病程 二. 典型的临床症状和体征 三. 神经电生理检查（EMG、MEP、 SFEMG） 四. 头颅MRI：皮质脊髓束、内囊和大脑脚 长T2信号;;【可能或/和早期ALS的诊断】 典型病例90%~95%可确定诊断 早期病变，43%误诊的机会 胸锁乳突肌、胸段脊旁肌和舌肌EMG SFEMG ;; 【影响ALS预后因素】 发病年龄：Ranganathan等报告年轻人发病预后相对较好；发病年龄越晚预后越差 首发症状：下肢受累逐渐累及上肢最后累及球部者存活时间较长；球部为首发症状，有明显的UMN受累者预后相对较好;受累部位：球部和肢体上、下运动神经元同时受累预后较差。 SFEMG：无阻滞预后相对较好。 其它因素：美国Rudnicki对85例ALS的研究结果认为心脏病和吸烟者预后差和高血压对预后无明显的影响。;【ALS病人的认知功能和心理障碍】 一. 认知功能障碍 英国Abrahams等???病人分成伴有认知功能障碍（ALSi）和不伴有认知功能障碍（ALSu）两组，行 fMRI 和结构MRI检测，并与年龄匹配的正常人对照。;ALSi组：（1）词汇流利 fMRI结果提示病人扣带回前部（24、31和33区）和运动辅助区（6区）异常。（2）结构MRI显示额叶白质、扣带回前部和颞叶中部白质低密度。 ALSu组：与对照组比较无明显的差别。 球型ALS以上功能损害更明显。; 二. 精神心理障碍 主要表现为焦虑、激惹、无望或抑郁。英国的Atkins等研究46例病人对疾病接受和理解的程度与抑郁和焦虑评分的相关性，发现“评分”与对疾病严重性的了解程度呈明显的正相关（r=0.379，P=0.013；r=0.345，P=0.025）。因此应重视ALS病人的心理咨询和治疗。;ALS/MND的病因及发病机制研究;脊髓前角细胞内细胞色素氧化酶活性减低，而核基因组编码的琥珀酸脱氢酶活性正常 散发病人血浆、尿和脑脊液中代表DNA氧化损伤标记物8-羟基-2-脱氧鸟嘌呤水平增高。 ;COX活性降低，在大多数神经元中围绕在细胞核周围。 线粒体酶活性降低的原因可能是由于线粒体基因组氧化损伤导致特异性基因突变或缺失所致。 另外胶质细胞增生和NOS在运动神经元变性中也起一定的作用。;家族性MND 转基因小鼠模型的研究，发现含有G93A和G37R SOD1基因突变的NSC34细胞中线粒体复合物II和复合物IV与正常对照比较明显减少（P?0.01）。 改善线粒体功能的治疗原则将有助于的ALS的治疗。 肌酸可延长转基因鼠的生存期。; 二. 蛋白质与神经元变性 神经丝转运、磷酸化和谷氨酸兴奋毒性在ALS发病中的作用。用谷氨酸处理培养的神经细胞，测定神经原纤维的转运发现谷氨酸可使磷酸化作用增强和神经丝转运减慢。SOD1基因突变小鼠在病理过程的早期也可见神经丝转运减慢。;ALS病人中也可见神经丝的异常集聚，提示有神经原纤维转运异常或缺陷。 美国NIH的Strong等人报告了脊髓运动神经元内磷酸化高分子神经丝亚单位蛋白（NFH）集聚在发病机制中的作用。 ;11例临床确诊的ALS尸解病人的颈脊