FasFasL系统与脑缺血再灌注损伤相关性研究进展.docVIP

FasFasL系统与脑缺血再灌注损伤相关性研究进展 　　摘要：Fas/FasL系统在中枢神经系统中具有双向调节性：在未损伤的大脑内处于免疫抑制状态；在脑缺血再灌注发生后，以介导细胞凋亡、引发炎性反应的形式，致使脑组织坏死，因此，对Fas/FasL系统的进一步研究对治疗缺血性脑病有重要意义。 　　关键词：Fas/FasL；脑缺血再灌注；细胞凋亡；炎性反应 　　Fsa/FasL系统是人体自身耐受的参与者、细胞凋亡的诱导者、免疫应答的控制者[1-2]。已有大量的证据证实Fas/FasL系统在大脑的发育、神经系统疾病的发病机制中扮演着重要的角色。近年来，开展对脑缺血再灌注模型Fas/FasL系统介导细胞凋亡信号转导途径及促进炎症反应的研究取得了不少新进展，现综述如下。 　　1 Fas/FasL的分布及结构 　　Fas是肿瘤坏死因子（Tumor necrosis factor，TNF）/神经生长因子（Nerve growth factor，NGF）受体家族中的重要成员。1989年，由日本Yonehara等科学家发现，一个未知分子表达于髓样细胞、T淋巴细胞和成纤维细胞表面并可以被单克隆抗体所识别，诱导人类的多种细胞系发生凋亡，这种未知分子被命名为Fas[3]。在体内散布于各种组织细胞中，主要有胸腺细胞、外周活化T、B淋巴细胞、自然杀伤细胞、单核细胞、成纤维细胞等。其由319个氨基酸残基组合而成为相对分子质量约45kd的受体，分为胞浆区、胞外区和穿膜区三个区域。在胞浆区内有一段氨基酸序列，高度同源于肿瘤坏死因子受体的胞浆区，诱发程序性细胞死亡，名为死亡域（death domain，DD），是Fas的天然配体与Fas抗原结合并介导细胞凋亡的部位。 　　在体内作为Fas的天然配体的FasL（Fas ligand）属于TNF家族[4]，与Fas特异性结合。1993年，由Suda等科学家从CTL杂交瘤衍生的细胞系PC60-d10S细胞系中成功克隆。主要表达于眼、大脑、睾丸、胎盘等组织。由278个氨基酸残基构成的相对分子量为40kd的配体，分为胞胞浆区、膜外区和跨膜区。FasL可分为3种，即膜结合性、可溶性和微管相关性，可溶性FasL 具有炎症趋化因子的特性直接募集炎性细胞，与 FasL 竞争性结合Fas，拮抗FasL的凋亡作用。 　　2 Fas/FasL系统与脑缺血再灌注 　　缺血性脑血管病是一种多发性和常见性疾病，缺血再灌注损伤是缺血性脑血管病的重要病理生理学机制，病理过程中包括氧自由基和兴奋性氨基酸的过量释放、钙离子失衡、炎性反应、细胞坏死及凋亡等多方面因素[5]。Matsuyama T 采用Western Blot和PCR法分析发现，在全脑缺血30min后，神经细胞、胶质细胞及脑室旁细胞中Fas mRNA的检测结果为阳性，以此证实了脑缺血诱发的脑组织损伤与Fas/FasL 的表达具有相关性[6]。Fas/FasL在脑缺血再灌注损伤中的作用机制主要通过介导细胞凋亡、增强炎性反应来实现。 　　2.1 Fas/FasL系统与细胞凋亡及参与机制 Fas/FasL系统是重要的促凋亡基因，在正常大脑中少量表达，在病变的神经系统中其表达增加[7]。当缺血性脑血管疾病发生时，参与并促进脑组织的损伤[8]。杨晓霞[9]等通过动物实验研究发现，假手术组仅有微量Fas 及 FasL表达，而在脑缺血再灌注损伤模型组Fas 及 FasL表达均显著升高，表明缺血性脑损伤可能诱导Fas 及 FasL的表达，从而诱导凋亡的发生；Zhang 等[10]发现Fas的高度表达部位与细胞凋亡的分布一致，并且有明显的正相关性。这些结果均说明脑缺血再灌注诱导Fas、FasL高表达，并参与神经细胞凋亡的调节。 　　Fas和FasL主要通过三个途径交联诱发细胞凋亡：神经鞘磷脂途径、蛋白酶途径、Daxx（死亡结构域关联蛋白）途径，以上几个途径彼此交联，互相影响，推进着脑缺血再灌注损伤的进程。①神经鞘磷脂途径：缺血再灌注损伤的外源性刺激后，Fas死亡域与FasL相关的死亡域结合，激活酸性神经鞘磷脂酶，随之水解神经鞘磷脂而产生神经酰胺，通过应激反应，激活蛋白激酶（SAPK）和Jun N末端激酶，活化细胞色素C相关蛋白酶而启动凋亡的发生[11]；②细胞接受凋亡的信号刺激，FasL与Fas结合并诱导Fas三聚化，其中的死亡域与死亡结构域相关蛋白（Fas associated death domain，FADD）结合，并将凋亡信号传递给胱冬酶8（caspase-8），促使Fas、FADD和 Caspase-8形成死亡诱导信号复合体（DISC），Caspase-8进行自我剪切[12]，激活下游的Caspase-3、6和7，导致细胞凋亡[13]；③Daxx途径：细胞接受凋亡信号刺激后