EGFR―TKI在非小细胞肺癌中耐药机制及治疗研究进展.docVIP

EGFR―TKI在非小细胞肺癌中耐药机制及治疗研究进展 　　【摘要】 表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）靶向治疗是非小细胞肺癌（NSCLC）治疗领域的里程碑，使晚期NSCLC的治疗从标准含铂双药的化疗时代迈进了靶向治疗时代。但随着EGFR-TKI药物临床应用其耐药问题的出现不可避免，文章就NSCLC患者EGFR-TKI获得性耐药的分子机制及目前已知的治疗策略作一论述。 　　【关键词】 非小细胞肺癌； 表皮生长因子受体； 耐药； 靶向治疗 　　【Abstract】 Targeted therapies of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors（EGFR-TKI） are milestones in the field of NSCLC therapy，which has transformed the treatment of NSCLC from platinum based doublet chemotherapy into era of target therapy.However，resistance to EGFR-TKI seems to be an inevitable consequence of this treatment approach. This review introduces the mechanism of acquired drug resistance to EGFR-TKI and focused on the recent discovered treatments after TKI resistance. 　　【Key words】 Non small cell lung carcinoma； Epidermal growth factor receptor； Drug resistance； Molecular targeted therapy 　　First-author’s address： The People’s Hospital of Xinhui District in Jiangmen City，Jiangmen 529100，China 　　doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.33.039 　　?S着全球工业化快速发展，空气污染越来越严重，肺癌已成为发病率和死亡率均居世界第一的恶性肿瘤，其中最常见的肺癌类型为非小细胞肺癌（non small cell lung cancer，NSCLC），占肺癌总数的80%～85%[1]。目前，大多数患者确诊时已处于NSCLC晚期，失去了手术根治的机会，然而传统的放化疗似乎进入了平台期，无法满足进展期NSCLC的治疗需要。表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）靶向治疗是肺癌治疗领域的里程碑，能延长EGFR敏感突变NSCLC患者无疾病进展期（progression free survival，PFS），改善他们的生活质量。随着EGFR-TKI药物临床应用其耐药问题的出现不可避免，一般在8～10个月出现[2]，耐药已成为限制EGFR-TKI临床应用的瓶颈。因此阐明EGFR-TKI的耐药机制，寻找新的药物靶点，研发新的药物成为临床中亟待解决的问题。 　　1 获得性EGFR-TKI耐药机制 　　表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）突变是肺癌最常见的驱动基因之一，尤其在亚裔人群的不吸烟肺腺癌患者中EGFR突变比例高达60%左右[3]。EGFR是受体酪氨酸激酶家族中的成员，通过与其配体结合后激活形成二聚体，触发了自身磷酸化，从而激活下游信号通路（如PI3K/AKT/mTOR、RAS/RAF/MAPK、JAK/STAT通路），进而促使肿瘤细胞增殖及抗凋亡[4-5]。EGFR在肿瘤细胞膜表面高度表达，能促进肿瘤细胞的增殖分化，因此被认为是肿瘤主要诊疗靶点。EGFR-TKI药物问世给NSCLC患者带来了福音。然而，晚期NSCLC患者通常在接受EGFR-TKI类药物治疗后，不可避免的出现获得性耐药，即患者接受EGFR-TKI类药物治疗一段时间内有效（肿瘤缓解、进展延迟、症状改善等），至少缓解1个月后病情进展，见于几乎所有EGFR突变且EGFR-TKI初治有效者。其中，EGFR-TKI获得性耐药机制主