034-CNS镇痛药.ppt

疼痛 作用于身体的伤害性刺激,在脑内的反映 保护性警觉机能 许多疾病的 常见症状 “无痛人” 疼痛 剧烈疼痛 使病人感觉痛苦 危及生命 血压降低， 呼吸衰竭， 甚至导致休克 镇痛药 指作用于中枢神经系统，选择性减轻剧烈锐痛或钝痛的阿片样镇痛药（Opioid Agents）。 它们通过与体内的阿片受体(Opioic receptor)结合呈现镇痛及多种药理作用，连续使用易产生耐药性并致成瘾，一旦停药即出现戒断症状，危害极大，因此也称为麻醉性（或成瘾性）镇痛药(Narcotic analgesics)。 麻醉性镇痛药 （Narcotic Analgesics) “连续使用后易产生身体依赖性、能成瘾癖的药品” 联合国国际麻醉药品管理局 列为管制药物 毒品（吗啡、可卡因、大麻…） 珍爱生命，拒绝毒品 毒品可刺激大脑皮层产生欣快感及视、听、触等幻觉 用药后极短时间，可产生“毒瘾” 大剂量使用 则 可刺激脊髓 造成惊厥 整个神经系统抑制 呼吸衰竭而死亡 比较:解热镇痛药与镇痛药 作用部位 外周 中枢 作用靶点 环氧合酶 阿片受体 不能代替吗啡类使用 它只对慢性钝痛有良好的作用 牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛 无成瘾性 分类 按其作用机理可分为：阿片受体激动剂；阿片受体部分激动剂（混合型激动-拮抗剂）；阿片受体拮抗剂三类。 主要内容 一、阿片生物碱类 二、合成镇痛药 三、半合成镇痛药 四、阿片受体拮抗剂 五、阿片受体模型 六、镇痛药的研究方向 一、阿片生物碱类 （一）吗啡＊ （二）可待因 （三）纳洛酮 （一）吗啡　Morphine 1.结构和命名 17-甲基-4, 5?-环氧-7, 8-二脱氢 吗啡喃 -3, 6?-二醇盐酸盐 三水合物 2.结构特点 部分氢化菲核(phenanthrene) 3.光学活性 天然存在的Morphine为左旋体 五个手性碳:（5R,6S,9R,13S,14R） 几何异构 乙胺链 与 C-5、6、14上的氢 顺式 乙胺链 与 C-4，5的氧桥 反式 4.来源 罂粟科（papaveraccae）罂粟 未成熟果的浆汁 阿片中至少含有25种生物碱 Morphine含量最高，是主要镇痛成分 阿片成分 吗啡 10 % 5.发展--Timeline 工艺过程 全合成 6.理化性质 （1）酸碱性 （2）还原性 （3）脱水及分子重排 （4）鉴别反应 （1）酸碱性 Morphine为两性物质 pKa (HA) 9.9 pKa (HB+) 8.0 碱性 叔氮原子呈碱性， pKa (HB+) 8.0 能与酸生成稳定的盐 如盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐等 中国药典：盐酸盐 酸性 3位酚羟基显弱酸性 pKa 9.9 可与NaOH及Ca(OH)2溶液成盐溶解 不与NH4OH成盐溶解 （2）还原性 含酚及氮杂环 Morphine及其盐类易被氧化 吗啡盐类水溶液放置后，可被氧化变色 还原产物 还原机理 自由基反应 氧、日光和UV或Fe3+可促进此反应 与溶液pH值有关 pH4最稳定，中性和碱性条件下极易被氧化 （3）脱水及分子重排 其与盐酸或磷酸加热反应，经～～～生成阿朴吗啡 对呕吐中枢有显著兴奋作用 临床上用作催吐剂 阿朴吗啡的性质 具邻苯二酚结构 易被氧化 可被稀硝酸氧化为邻二醌，呈红色 碱性条件下被碘氧化后，有水和醚存在时，水层呈绿色，醚层呈红色（中国药典用此反应对盐酸吗啡中的杂质阿扑吗啡作限量检查） （4）鉴别反应 A、铁氰化钾+三氯化铁作用 吗啡被铁氰化钾氧化后再与三氯化铁试液反应，生成亚铁氰化铁（普鲁士蓝）显蓝绿色，可待因无此反应，可供鉴别。 B、中性三氯化铁试液：呈蓝色 C、与甲醛硫酸试液 （Marquis反应） 呈蓝紫色 D、与钼酸铵硫酸溶液（Fr?hde反应） 显紫色，继变蓝色，最后变为棕色 7.吸收与代谢 口服 易自胃肠道吸收 肝脏首过效应显著，生物利用度低 故常皮下和肌肉注射 60～70%的Morphine在肝脏与葡萄糖醛酸结合 代谢 1%脱甲基为去甲基吗啡 去甲基吗啡活性低、毒性大 20%为游离型主要经肾脏排出 8.作用 镇痛、镇咳和镇静作用； 用于抑制剧烈疼痛； 麻醉前给药 不良反应多，成瘾性强，滥用危害极大； 《麻醉药品管理条例》 9.作用机制 自70S初，证实脑中存在阿片受体以及各种镇痛药与受体的亲和力和镇痛效力相关 阿片受体分为?、?、?和σ四种 不同受体兴奋产生各自的生物效应 Morphine的机制 Morphine 是?、?、?三种受体的激动剂 作用强度 ? ? ? 阿