漫谈成纤维细胞生长因子受体信号传递和其通路异常的影响.docx

Careless talk costs lives fibroblast growth factor receptor signalling and the consequences of pathway malfunction 自从成纤维细胞生长因子（FGF）受体（FGFR）信号通路在40年前被发现以来，人们发现该通路在类型广泛的各种细胞中调控着基础性的细胞活动。FGFRs调节发育，动态平衡，以及修复过程，并涉及多种障碍和疾病；实际上，FGF-FGFR信号传递在发育过程，动态平衡过程，或是肿瘤生成过程中出错的话，就有很大可能产生严重的后果，所以仔细地控制这条通路就十分关键。本篇回顾中，我们讨论了近期FGF领域的进展，重点讨论了FGFR信号传递是如何在正常细胞中工作的，它是如何出错的，它是如何频繁作出妥协的，以及它是如何作为治疗靶点的。 FGF生理学和病理学概论 FGFs是一个家族，含有18种信号因子，以局部形式或激素形式发挥作用，其作用途径是通过四种FGF受体酪氨酸激酶（RTKs），引出一系列环境依赖性细胞结果，包括增殖，生存，迁移，以及分化。FGFs对于各种发育和动态平衡过程十分关键，并且在修复反应中也起着原始驱动者的作用。已经知道其固有的复杂性及其在生理过程中所起的关键作用，FGF家族中的功能异常会引起各种发育障碍，并且人们不断发现它是癌症中的一种驱动力量。FGF家族的管制撤销可以采取多种形式，包括受体扩增，激活突变，基因融合，以及同工型受体转换，它代表了一种独特的挑战，为了将FGF功能转为正常，需要克服这一挑战。 在本回顾中，我们讨论了近期研究，这些研究强调了一些新观点，关于FGFs信号及其在发育，动态平衡以及修复过程中的新作用。我们也讨论了一个正在扩展的领域，即FGF信号传递在癌症中是如何出错，以及如何频繁出错的。最后，我们讨论了人们采用的许多针对畸变FGF信号传递的有趣方法，以及目前在临床试验中这些方法是如何被执行的。 FGF信号传递及调控 18种FGFs分为5个旁分泌亚家族以及1个内分泌亚家族（1）。旁分泌FGFs在局部发挥作用，在从器官发生到组织动态平衡的大量过程中均有涉及，而内分泌的FGFs作用更为全局化，在各种代谢过程，比如葡萄糖代谢及磷酸盐动态平衡中均有涉及（1）。FGFs通过FGFR酪氨酸激酶发出信号，这种激酶分为四种信号亚型。FGFRs由三个细胞外免疫球蛋白（Ig）样区，与一个细胞内激酶通过一种跨膜α-螺旋相连而组成（Fig.1A）。将FGFRs的细胞外Ig样区1~3分别剪切掉可产生‘b’和‘c’同工型，它们的组织分布及配体特异性是不同的（2）。还存在第5种亚型，FGFRL1，它缺乏细胞内激酶区，但仍然可以结合FGFs（3）。缺乏FGFRL1的小鼠表现出各种畸形，包括骨骼和心脏缺损（4）。有趣的是，缺乏FGFRL1胞内部分的小鼠并不表现出这些异常中的任何一种，提示FGFRL1可能以诱饵受体的形式发挥作用（5）。但是，其他人已经揭示FGFRL1有信号功能，它在胰腺β细胞中通过募集（recruitment）磷酸酶SHP-1增强了基础性ERK信号传递。 旁分泌FGFs利用肝素硫酸化糖蛋白（HS）作为结合伴侣，它稳固了受体-配体结构并增强了对蛋白水解的抵抗，同时限制了这些FGFs在其初始释放位置的作用（7）。内分泌FGFs与HS间相互作用比较微弱，因此使得它们能从其释放位置扩散开去，进入循环，在循环系统中它们以激素形式发挥作用（8）。内源性FGFs不与HS结合，取而代之的是在其受体结合处形成Klotho共受体（8）。因此，与其相应结合伴侣之间的相互作用产生了对不同FGF家族成员作用的紧密控制。事实上，移除掉旁分泌FGF与HS结合的能力，同时将其C末端换成内分泌FGF的末端以促进Klotho结合，将会使得旁分泌FGF以内分泌形式发挥作用（9）。人们也发现Klotho共受体抑制旁分泌FGFs的作用，提示表达Klotho的细胞对旁分泌FGF刺激敏感性降低（10）。 FGF的结合使受体发生二聚化并增高了激酶活性，引起受体上存在的7个酪氨酸残基依次发生磷酸化（在FGFRL1中，是Y463，Y583，Y585，Y653，Y654，Y730以及Y766）（Fig.1A）（11）。这些残基依次募集并活化许多信号传递，包括磷脂酶Cγ（PLCγ）（12），有丝分裂原活化蛋白激酶（MAPK）（13），信号转导与转录激活因子（STAT）（14），以及磷酸肌醇3激酶（PI3K）（15），这控制着许多细胞事件，包括增殖，迁移以及生存（Fig.1B）。 FGFR信号传递受许多因子调控，这些因子在FGFR级联反应中的某些成分中进行负反馈调控（Fig.1C）。这些成分包括泛素连接酶Cbl的募集，它靶向FGFR以进行内化（internalisa