_27131_I标记的抗CEA抗体联合奥沙利铂对结直肠癌肝转移治疗作用的动物实验研究.pdfVIP

前言 且Ⅱ 青 结直肠恶性肿瘤是目前世界上最常见的肿瘤之一。在欧美发达国家，其发病 率居恶性肿瘤第二位，在世界范围内居第三位，男性仅次于肺癌及胃癌，女性仅 次于乳腺癌及宫颈癌。结直肠癌在北美、西欧澳大利亚及新西兰等国家最为常见。 在美国，每年约有138，000新发病例，约有40％的结直肠癌患者死亡，其中70％ 死于结肠癌肝转移【l，21。统计数据表明，结直肠癌在发达国家中更为多见13J。在 我国，结直肠癌发病率在男性中居于第五位，在女性中居第四位【4】。以长江下游 及东南沿海的江苏、上海、浙江、福建、台湾及香港等较发达地区发病率较高， 部分地区，如上海、北京等，结直肠癌的发病率已升至第二位，与发达国家持平。 与发达国家相比，我国结直肠癌的发病年龄明显提前，中位发病年龄约为45岁， 较欧美发达国家提前12～18岁【卯。上海是我国结直肠癌发病率和死亡率最高的城 市，2000年的统计数据表明，上海男性结直肠癌的标准化发病率为26．7／万，次 于肺癌和胃癌，居第三位；女性标化发病率为23．5历，仅次于乳腺癌，居第二 位【6】。而且，近年来随着生活水平的提高，结直肠癌的发病率继续保持着强劲的 上升势头【71。 近年来，对于结直肠癌的诊治方面，取得了一定的进展，但疗效仍不令人满 意，结直肠癌的远处转移是一个重要原因。肝脏是结直肠癌最主要的转移部位， 文献报道，在结直肠癌患者的诊疗前后，约有50％发生肝转移【8】。结直肠静脉血 流均通过门静脉回流入肝血窦，肝血窦血流缓慢，肿瘤细胞最易停留着床，结直 肠癌细胞在侵袭肠壁过程中，较易侵入静脉，肿瘤细胞一旦脱落进入血流，便易 在肝脏形成转移灶。所以，门静脉是结直肠恶性肿瘤细胞入肝的主要通道。 结直肠癌的转移分为同时性肝转移和异时性肝转移。前者是指发现结直肠癌 的同时发现肝转移，原发灶与肝转移灶发现的时间间隔6个月；结直肠癌术后 肝转移，原发灶与肝转移发现时间间隔6个月者为异时性肝转移，约30,--40％发 生于原发灶手术后，80％发生于术后3年内。未发生肝转移的结直肠癌患者，经 积极治疗后，5年生存率可达67％一90％，而出现肝转移的患者，仅为10％，可 见肝转移是引起结直肠癌治疗失败、影响预后和生存时间的主要原因19J。对结直 肠癌肝转移的基础和临床研究是近年来肿瘤学研究的热点，但仍没有取得突破性 的进展。 目前，国内对结直肠癌的基础研究集中于肿瘤细胞系体外的干预及皮下移植 瘤动物模型的研究。虽然国内已有成功建立结直肠癌肝转移裸鼠模型的报道 [10-18]，但在转移模型基础上进行的研究仍然很少，既不系统，亦不深入，缺乏有 效的研究体系，而且前瞻性、试验性的研究较少，研究的深度和广度远落后于对 前言 于结直肠癌皮下移植瘤的研究水平。目前临床上结直肠癌肝转移的难治性及危害 性迫切要求基础研究为其提供新的，更为有效的治疗手段。 放射免疫治疗(RjT)在治疗血液系统恶性肿瘤方面取得的巨大成功，极大 地促进了RIT在各系统恶性肿瘤治疗中的研究。这种治疗方法是使用放射性核素 标记抗恶性肿瘤相关抗原的抗体，利用抗原抗体特异性结合的原理，将核素带到 肿瘤部位，产生射线对肿瘤细胞进行特异性杀伤，而对周围正常组织影响较小【19】。 目前的研究表明，RIT对于实体肿瘤，特别是较大体积实体肿瘤的治疗效果不及对 于造血系统肿瘤的效果显著，可能与实体肿瘤摄取抗体低下、抗体难以穿透肿瘤 以及实体肿瘤对射线不如恶性淋巴瘤敏感有关；而对于小体积、散在分布的肿瘤， 如早期的肝脏转移瘤，可能疗效较好[19-21】。 结直肠癌肝转移的化疗药物发展迅速，以奥沙利铂为基础的FOLFOX4方案 被证明是治疗结直肠癌肝转移的首选方案阱]，2004年Adam【231更是报道了一组 1104例无法手术的结直肠癌肝转移病例，以FOLFOX4方案化疗后获得Ⅱ期手 方案的有效率也只有不到50％，而且奥沙利铂的神经毒性，也限制了其抗肿瘤效 应的发挥。 目前，结直肠癌的联合治疗成为一个新的研究方向，现有的报道多是关于皮 下移植瘤动物模型的研究，而肝转移方面的报道甚少。本课题利用结直肠癌肝转 移的裸鼠模型为平台，进行放射免疫治疗联合奥沙利铂化疗，旨在验证联合治疗 的有效性，为进一步应用于临床打下理论基础。 第一部分结直肠癌肝转移模型的建立 第一部分结直肠癌肝转移模型的建