氧化应激与心血管系统疾病.docVIP

氧化应激与心血管系统疾病 　　【摘 要】氧化应激(oxidative stress ,OS)总的来说是指机体活性氧产生过多或/和机体抗氧化能力降低，前氧化系统和抗氧化系统平衡紊乱，从而导致潜在性损伤的病理过程[1，2]。近年来研究表明,氧化应激是导致心血管系统结构、功能异常的重要原因之一[3]，氧化应激以及在氧化应激过程中产生的活性氧与多种心血管疾病的发生发展有着密切关系[4,5]。 　　【关键词】氧化应激；活性氧族；动脉粥样硬化 　　【文章编号】1004-7484（2014）03-01173-02 　　1概述 　　氧化应激的标志物主要为氧自由基，其种类很多，其中活性氧族(reactive oxygen species,ROS)与氧化应激密切相关。超氧阴离子(O2-)、羟自由基(OH)、过氧化氢(H2O2)、一氧化氮(NO)等都属于ROS。 　　生成活性氧(reactive oxygen species, ROS)的前氧化系统主要有线粒体、细胞色素p450、中性粒细胞和巨噬细胞等。正常情况下，由线粒体生成的活性氧在细胞活性氧的生成中是主要的，其生成主要来自线粒体呼吸链和单胺氧化酶。吞噬细胞前氧化系统指的是NAD(P)H氧化酶、髓过氧化物酶(MPO)-H2O2-卤化系统和共轭酸过氧亚硝酸(ONOOH)生成[6]。体内活性氧的清除依靠抗自由基及抗氧化两大防御系统：一类是酶性防御系统，包括超氧化物歧化酶 (SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)、过氧化氢酶(CAT)等；另一类是非酶性防御系统，包括维生素C、维生素E、谷胱甘肽 (GSH)等。它们对清除氧自由基、保护细胞及机体正常生理功能起重要作用[7]。详见下图示。 　　生理情况下机体产生的氧自由基很少，对机体生理功能是有利的。但在病理条件下或衰老时，机体的氧自由基过量生成和/或抗氧化防御系统受损，氧自由基产生和清除的动态平衡遭到破坏，活性氧产生的速率大于被清除的速率，造成活性氧的蓄积，导致氧化应激的出现。从而直接引起细胞膜脂质过氧化、细胞内蛋白质和酶类变性、核酸DNA损伤等,最终导致细胞死亡、组织损伤、心血管疾病、肿瘤及神经元退变等多种疾病的发生[8]。此外，大量研究已经证实，ROS还可以作为重要的细胞内信使，对钙离子信号传递、蛋白质磷酸化过程及转录因子等均有不同的作用，通过活化许多信号传导通路，间接导致组织损伤。 　　2氧化应激与动脉粥样硬化 　　动脉粥样硬化(atherosclerosis ,AS)是以血管内皮细胞完整性破坏,平滑肌细胞和成纤维细胞增生为主的严重威胁人类生命健康的疾病之一。其发病机制目前尚未完全阐明。近年研究表明，高脂血症、高血压、吸烟和糖尿病等高危因素均可通过氧化应激途径，包括过氧化作用、促进局部炎症反应、诱导血管基因的改变和参与影响信号转导等促进AS形成和发展[9-13]。上述高危因素导致AS发生和发展与血管内因素(血浆脂蛋白、血小板及血液流变性)和血管壁因素(内皮、平滑肌及单核巨噬细胞)的异常密不可分[6,14-16]。 　　(1)血管内因素：内皮损伤被认为是引起AS的始动环节，低密度脂蛋白是引起内皮和平滑肌损伤的主要因素。氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)是致动脉粥样硬化的独立危险因素，它能够损伤内皮细胞，导致内皮功能障碍；趋化单核细胞至内皮下间隙；促进平滑肌细胞增殖；参与泡沫细胞形成；诱导大量炎症因子的生成，加速动脉硬化进程。氧化应激过程中生成ROS过多导致更多的低密度脂蛋白(LDL)被氧化修饰成ox-LDL，加速AS。ROS可抑制前列环素(PGI2)合成酶活性，同时促进血栓烷A2(TXA2)的合成，使PGI2/TXA2比值下降，导致血小板聚集，血栓形成。ROS还通过使过氧化脂质增加，导致红细胞和血浆蛋白交联而使血黏度升高；(2)血管壁因素：ROS使内皮细胞损伤，内膜屏障作用减弱，血脂浸润，同时激活内皮细胞，释放内皮素，表达黏附因子。单核细胞被ROS激活后，可通过核因子-κВ的激活诱导诸如肿瘤坏死因子、白介素等多种细胞因子的表达。细胞因子诱导巨噬细胞和内皮细胞进入内皮层，氧化低密度脂蛋白(oxidized low-density lipoprotein, ox-LDL)被巨噬细胞膜上的清道夫受体识别，进行不受负反馈调节的摄取。脂质过度积聚,平滑肌细胞在ROS的间接作用下迁移、增生,形成泡沫细胞,最终导致AS形成。 　　2.1 氧化应激与高血压 　　越来越多的研究表明氧化应激与高血压密切相关。血压增高时，ROS产生过多，它可以作为信使参与信号转导通路，影响细胞功能，调节血管紧张度,参与血管重构。血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)是人体内在的氧化剂，可促使氧化应激的发生，在高血压中发挥重要作用。 　　Khullar等[17]报道在原发