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川崎病易感基因研究进展 　　【摘要】目前川崎病的病因及发病机制尚不清楚，但近年来，大量流行病学资料显示发现KD的发病具有一定的遗传背景。现就与川崎病相关的FCGR2A基因多态性、CD40及配体CD40L基因多态性、FAM-BLK基因多态性、ITPKC基因多态性、CASP3基因多态性和HLA基因多态性的研究进展作一综述。 　　【关键词】川崎病；基因；病因 　　【中图分类号】R725.4 【文献标识码】A 【文章编号】ISSN.2095-6681.2017.33..03 　　Geneticpolymorphisms in Kawasaki disease 　　ZHENG Rui-li，HE Kun，DONG Xiang-yu 　　（Second Hospital Affiliated to Lanzhou University，Gansu Lanzhou 730030，China） 　　川崎病，又称为皮肤黏膜淋巴结综合征（Kawasaki disease，KD），是一种急性全身型血管炎，影响小型和中型动脉，尤其是冠状动脉损伤害（Coronary artery lesion，CAL），包括巨大的动脉瘤、冠状动脉狭窄及阻塞、急性血栓形成，甚至心肌梗死。病原学尚不明确，但根据KD的流行病学研究发现，该疾病发病率上具有明显的种族和家族的差异性，因此，KD发病机制可能是由基因决定的过度免疫反应。 　　1 FCGR2A基因多态性 　　FCGR2A基因位于人类染色体1q23，由7个外显子组成，编码FCγRIIA蛋白（CD32A）。FCGR2A基因多态性位于跨膜结构域131位点（rs1801274），存在共显性等位基因A/G，分别编码组氨酸（H）和精氨酸（R）。相关研究表明FCGR2A基因的AA基因型的细胞对C反应蛋白（CRP）较强的亲和力，CRP受体与FCγII结合后，使细胞内的免疫受体酪氨酸活化基序域被激活，导致一系列（趋化因子、Th1细胞因子、基质金属蛋白酶）细胞因子活化及活性氧的产生，最终通过携带FCGR2A基因的细胞间接影响冠状动脉病变，促进动脉粥样硬化。这些发现均证明了FCGR2A基因在KD的自身免疫性炎症及动脉粥样化形成过程中起一定作用。Khor等[1]进行全基因组关联研究，确定FCGR2A作为一种新的基因与川崎疾病的易感性相关。研究者通过meta分析，进一步表明FCGR2A基因变异可能在KD男性的发病起到至关重要作用[2]。Duan等[3]采用病例对照研究方法，进一步证实FCGR2A基因功能多态性（rs1801274）明显与中国汉族KD的风险增加相关，且与CAL发生 　　有关。 　　一些学者提出可用TNF-α阻滞剂即英夫利昔单抗治疗KD，其机制是肿瘤坏死因子受体阻滞剂的Fc部分与FCγRII相结合，可能影响细胞吞噬、脱颗粒、抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）、细胞因子释放，并调节抗体的产生；低亲和力FCγII等位基因使英夫利昔单抗的清除率降低，从而提高治疗疗效，这可能是一个分子治疗靶点。 　　2 CD40L基因多态性 　　CD40L位于Xq26区，属于肿瘤坏死因子（TNF）基因家族。CD40L表达主要在表达成熟T细胞表面，其表达可诱导Th0、Th1和Th2细胞分化。可溶性CD40L（sCD40L）是主要来源于活化的血小板，CD40L迅速水解，成为可溶性sCD40L进而脱落进入血液循环中，sCD40L具有自分泌、旁分泌、内分泌活动，提高了血小板活化、聚集，这可能与动脉粥样硬化及其血栓形成有一定相关性。 　　CD40和/或其配体CD40L是心血管疾病的预测生物学标志物，这可能由于CD40和/或其配体CD40L与血管内皮细胞及平滑肌细胞表面受体结合，触发炎症基因和凋亡基因转录；不仅诱导内皮细胞分泌趋化因子和释放组织因子，还诱导血管细胞粘附分子-1、细胞间黏附分子1（ICAM-1）和E-选择素表达，导致炎症部位T细胞和中性粒细胞活化；而且诱导基质金属蛋白酶（MMP）在多种细胞中的表达，调节细胞?C基质和细胞?C细胞间的相互作用，?е卵?管间质胶原蛋白的降解，基质金属蛋白酶是血管重塑的重要因子；此外，CD40-CD40L相互作用，促进组织因子表达，降低血栓调节蛋白的表达，促进局部凝血和血栓前状态，此与川崎病的血液高凝倾向、易形成血栓状态密切相关。因此，CD40/CD40L基因可能是一个KD潜在风险的候选基因。 　　wang等[4]对43例KD患者与发热患者进行病例对照试验，发现KD患者在静脉注射免疫球蛋白（IVIG）治疗3天后，CD4+T细胞及血小板表面表达CD40L明显降低，可能是IVIG治疗抑制其表达，从而减少CD40L介导的血管损伤。这表明，认为CD40L表达调节在川崎病发病机制中发挥作用。On