不同环糊精衍生物对三种不同分子量药物包合热力学研究药学专业论文.docxVIP

中文摘要 中文摘要 重庆大学硕士学位论文 重庆大学硕士学位论文 I I PAGE PAGE IV 摘 要 药物的溶解性与药物在体内的溶出度及生物利用度相关，直接影响到了临床 疗效。近年来，人们注意到环糊精衍生物对药物具有包合作用，能与药物形成药 物-环糊精衍生物的包合物，改善药物的理化特性，以此提高药物溶解性，降低药 物的毒副作用，解决难溶性药物的一系列问题。本课题以三种不同分子量的常用 含氮药物磺胺间甲氧嘧啶、诺氟沙星和西洛他唑（分子量分别为 280.30、319.24、 369.47）为研究对象，首次考察和比较了不同环糊精衍生物(β-CD、HP-β-CD、 M-β-CD、SPE7-β-CD、SBE7-β-CD)对这些含氮药物的包合特征，并制备了与之相 对应的包合物，对其进行了判定和评价；测定了三种主药与五种环糊精衍生物的 包合平衡常数，确定了主客分子包合摩尔比，比较了各种主药与不同环糊精衍生 物包合的差异性；进一步研究了包合过程的热力学变化，从热力学角度探讨包合 机理，为今后的包合制剂研究拓展了新思路。 本文研究内容和结果如下： ①采用连续浓度梯度法确定了三种主药（磺胺间甲氧嘧啶、诺氟沙星、西洛 他唑)与五种环糊精衍生物的最佳包合摩尔比；用超声波法分别制备了各自包合物； 以收率、包封率和溶出度为主要评价标准，评价了不同分子量主药与不同环糊精 衍生物的包合性能。实验结果表明：就主药而言，西洛他唑的包合产物收得率最 高；从环糊精衍生物角度考察，收得率最高的是 SPE7-β-CD 和 SBE7-β-CD 包合的 产物。在包封率方面，辅料 SPE7-β-CD 和 SBE7-β-CD 包合的包封率最高，主药则 以西洛他唑的包合物包封率最高。分析原因可能为 SPE7-β-CD 和 SBE7-β-CD 通过 修饰，加大了水溶性，亲水性最好的同时还扩大了内腔空间尺度，更适合做包合 材料；西洛他唑分子量相对较大且大小与 SPE7-β-CD 和 SBE7-β-CD 内腔空间尺度 更匹配，其特有的空间结构能够更好的进入环糊衍生物中空内腔，能更好的进行 包合。 ②分别测定了磺胺间甲氧嘧啶、诺氟沙星、西洛他唑与 β-CD、HP-β-CD、 M-β-CD、SPE7-β-CD、SBE7-β-CD 在 25℃、37℃和 45℃三种温度下的相溶解度数 据，比较分析不同环糊精衍生物对磺胺间甲氧嘧啶、诺氟沙星、西洛他唑的增溶 效果，并对其做线性回归，计算各自的包合平衡常数，分别验证药物客体分子与 环糊精衍生物的最佳包合摩尔比。 ③通过包合作用性质进行考察，研究包合过程中热力学参数（K，ΔG、ΔH、 ΔS）的变化。结果表明：不同药物分别与不同环糊精衍生物在温度分别为 25℃、 37℃、45℃时发生包合作用，其主客分子包合摩尔比均为 1:1，对于不同主药而言， 诺氟沙星与环糊精衍生物包合过程中的包合平衡常数最大，而在选择的三个常见 的含氮药物中，诺氟沙星的 pH 值较低，说明主药的 pH 影响包合的稳定性和包合 的难易程度；对于不同环糊精衍生物而言 SPE7-β-CD、SBE7-β-CD 与不同主药包合 过程的包合平衡常数最大，亲水性越强，所形成的包合物越稳定，包合过程越容 易。 同理，通过比较分析可以得出 ΔG、ΔH、ΔS 相关结论，表明三种常见含氮主 药（磺胺间甲氧嘧啶、诺氟沙星、西洛他唑)与五种环糊精衍生物(β-CD、HP-β-CD、 M-β-CD、SPE7-β-CD、SBE7-β-CD)的包合作用不仅与客体药物分子的分子量有关， 还与环糊精衍生物的种类有关。包合过程都是放热反应(ΔH0)，因此升高温度， 将向着解离的方向进行，使得熵值（ΔS）增加；而且疏水作用也引起熵值（ΔS） 的增加，有利于包合的进行。温度为 25℃、37℃、45℃时吉布斯自由能（ΔG）均 为负值，且西洛他唑的吉布斯自由能（ΔG）变化最大，以此可知该包合过程在上 述不同温度下可自发进行。 关键词：磺胺间甲氧嘧啶，诺氟沙星，西洛他唑，差异性，热力学 英文摘要 英文摘要 重庆大学硕士学位论文 重庆大学硕士学位论文 III III PAGE PAGE IV ABSTRACT The solubility is related to drug dissolution and in vivo bioavailability, and it has direct impact on the clinical outcome. In recent years, it was noted that a package cyclodextrin derivatives cooperation on drug use, to the formation of drugs and drug - c