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微小RNA与心室重构研究进展 　　【摘要】 近年来研究表明，微小RNA（microRNA，miRNA）与心脏疾病的发生发展密切相关。本文综述miRNA与心室重构关系的研究进展，探讨心室重构干预新方法。 　　【关键词】 心室重构； 微小RNA 　　中图分类号 R54 文献标识码 A 文章编号 1674-6805（2014）18-0158-03 　　自上世纪70年代以来发达国家冠心病患者的死亡率呈显著的下降趋势。在1981～2000年，男性患者因冠心病而导致的死亡率下降62%、女性患者下降45%[1]。随着医疗水平特别是冠心病介入治疗水平的提高，国内冠心病患者死亡率也呈相同态势发展，因冠心病引起的死亡率正逐年降低，但是心室重构而导致心衰的发生率正逐年增加。目前临床上对于心室重构的治疗仍缺乏有效手段，心力衰竭导致的死亡已占心源性死亡的大部分[2]。近年来研究表明，微小RNA（microRNA，miRNA）与心脏疾病的发生发展密切相关。本文综述miRNA与心室重构关系的研究进展，探讨心室重构干预有无新方法可循。 　　1 心室重构与miRNA简介 　　1.1 心室重构 　　心室重构（ventricular remodeling，VR）是指各种先天因素或后天心肌损伤后，在基因组表达改变的基础上引起分子、细胞和间质的改变，分子改变包括各种各种炎症因子、生长因子、激素、基质金属蛋白酶等水平的变化；细胞的改变表现为心肌细胞自身的肥大、坏死、凋亡以及纤维母细胞的增殖等；间质的改变主要表现为细胞外基质的降解及胶原聚集又称纤维化；它们之间互相关联，贯穿于整个VR这一病理生理过程。 　　1.2 微小RNA 　　微小RNA（microRNA，miRNA），是一类非编码小分子单链RNA分子，约含22个核苷酸，可与mRNA特定的位点结合。mRNA有2～7个核苷酸可识别结合miRNA，尤其是3’端非翻译区上核苷酸序列，与miRNA结合介导转录后的基因调控[3]。通过抑制或降解特定的靶基因，参与到炎症反应、细胞组织正常发育、细胞凋亡等多种生理病理过程。1993年Lee等[4]首次在线虫体内发现了lin-4，lin-4为一种线虫体内的miRNA，这种miRNA并不编码蛋白质，而是通过作用于线虫体内的另一种RNA即LIN-14，负向调节 LIN-14翻译的蛋白水平。有关调查结果显示，到目前为止发现人类超过5300的基因为miRNA作用靶点，约大于三分之一的人类基因受miRNA调控[5]。 　　2 miRNA与心室正常生长发育的关系 　　目前众多的国内国际研究结果均显示，心脏的生长发育过程与miRNA的调控密切相关。相关研究证实自胚胎阶段至心脏这一器官的生长发育成熟阶段，均有miRNA参与的调节作用。Kloosterman等[6]发现，在哺乳动物中胚层祖细胞，miR-1调控Notch配体，可能有助于中胚层发育为心脏的这一生长发育过程。Zhao等[7]研究发现miR-1-1和miR-1-2在心肌细胞与骨骼肌细胞的前提细胞中均存在特异性表达，miR-1的基因是肌肉分化调节剂的血清反应因子，成肌分化抗原（myogenic differentiation antigen，MyoD）和肌细胞增强因子（myocyte enhancer factor 2，Mef2）直接转录目标。在心脏生长发育过程中，miR-1过度表达将导致心肌细胞的增值减少。研究表明，miR-1调控心肌细胞发生分化和增殖之间的平衡；他们提出小鼠体内miRNA的生物合成对于小鼠心脏的形成发挥了极其重要的作用；在观察miR-1-2缺失的小鼠动物模型过程中，发现miR-1的互补序列mRNA表达上调，显示出miR-1可以与众多的mRNA结合位点结合，调节心脏众多的功能，包括心脏的形态，心脏的电传导，心肌细胞的周期等诸多方面[8]。miR-133与心肌细胞凋亡密切相关，抑制ERK1/2-SRF-miR-133信号通路使得心肌细胞蛋白酶-9、蛋白激-3水平明显升高，进一步导致心肌细胞凋亡[9]，上述机制为新近发现尼古丁诱导心肌细胞凋亡的机制。综上所述，在心脏生长发育过程中，miRNA细微水平的变化，将对心脏的形态、功能产生重要的影响。 　　3 miRNA与心室重构 　　3.1 miRNA与心室肥厚 　　各种形式的心脏负荷的增加、氧化应激反应以及体内激素水平的变化均可导致心室肥厚。有关报道提出过度表达miRNA-22引起心肌细胞肥大。Huang等[10]制作miRNA-22缺失的小鼠模型，在给模型施加以下两个独立的刺激时：注射异丙肾上腺素或激活钙调磷酸酶基因，心肌肥厚和心室重构都是减弱的，对miRNA缺失比较敏感的小鼠在以上刺激条件下发展为扩张型心肌病。他们确定SIRT1和HDAC4为miR-22