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微小RNA在2型糖尿病相关机制中研究进展 　　摘要： 2型糖尿病及其慢性并发症严重威胁人类健康，微小RNA是一种非编码单链RNA，其在胰岛素抵抗、胰岛功能缺陷及2型糖尿病并发症发生中亦扮演重要的角色，引发越来越多的关注。本文将近些年来微小RNA在2型糖尿病相关机制中的研究进行总结综述。 　　关键词：微小RNA；2型糖尿病；机制 　　1 引言 　　糖尿病是由胰岛素分泌或作用缺陷而引发的糖、脂肪和蛋白质等代谢紊乱综合征，临床上以慢性高血糖为主要特点，其中2型糖尿病占糖尿病患者的90%以上。最新研究显示我国成人糖尿病患病率已高达11.6%，糖尿病高风险人群达50.1%[1]。微小RNA在胰岛素抵抗、胰岛功能缺陷及2型糖尿病并发症发生中亦扮演重要的角色。微小RNA是近几年继siRNA研究之后的热点之一。 　　2 miRNA与胰岛素抵抗 　　2.1 miRNA与肝脏 肝脏中克隆出的miRNAs在调控脂代谢中有不容忽视的作用。Nakanishi等[2]采用微阵列分析发现miR-335上调表达在肥胖中起到了重要的作用，其研究结果显示在ob/ob小鼠、db/db小鼠等多个2型糖尿病动物模型的肝脏中，miR-335表达明显增加，且升高程度与小鼠体重、血浆甘油三酯、胆固醇水平呈正相关；此外，miR-335水平与脂肪细胞分化的标志物如PPARgamma，AP2表达水平亦密切相关。与此同时，Herrera BM等人[3]研究使用miRNA微阵列平台测量两个胰岛素靶组织所有miRNA表达，分析miRNA的数据具有相同的大鼠基因表达，分析表达的miRNA是否会影响预测的靶基因的表达；Herrera BM等人的研究结果显示miR-125a在高血糖GK大鼠肝脏中的过度表达，而且相对于血糖正常BN大鼠明显升高，另外也有数据表明在脂肪组织中miR-125a也存在明显表达；另外，作者的研究还使用在微阵列工具进一步研究例miR-125a对2型糖尿病的潜在作用，预测miR-125a靶基因的差异表达可以有效识别出可能的靶基因，这进一步证实了miRNA介导了其他基因的表达调控。 　　2.2 miRNA与脂肪组织 研究人员调查了一种特异的microRNA：microRNA 155。基因调控子micro-RNA 155抑制了某个控制棕色脂肪细胞功能的转录因子。令人惊讶地是，Pfeifer教授[4]和他的研究小组发现转录因子也调控了microRNA 155水平，由此建立了一个像切换开关一样发挥作用的严密反馈环：当microRNA 155高表达时，棕色脂肪细胞分化被阻断；反之，如果转录因子占上风，棕色脂肪生成增多，就会转而刺激体内脂肪燃烧。Ling等[5]使用miRNA微阵列分析比较正常和胰岛素敏感的3T3-L1脂肪细胞发现，治疗与高血糖之间呈现一定的相关性。 　　2.3 miRNA与骨骼肌 骨骼肌胰岛素抵抗（IR）是2型糖尿病的一个重要组成部分，但到目前为止，IR回避在全球基因表达水平在人类的表征。MicroRNAs（miRNAs）是蛋白质编码基因的产品丰富的精细尺度变阻器。在人类复杂疾病的相对重要性和作用的miRNA模式仍然被完全阐明。 　　Gallagher等[6]研究表明，IR在人类可能在多个microRNAs协调变化相关，这些microRNAs属于目标相关的信号转导途径。这样看来，miRNA可以通过一个组合的方式工作，产生对靶蛋白的丰度产生显著影响。因此，miRNA检测是胰岛素抵抗的一个新的分子生物标志物的策略，其中miR-133a的表达量与患者空腹血糖及糖化血红蛋白水平呈负相关。Granjon等[7]为了确定是否胰岛素参与了人体骨骼肌肉的microRNA表达的调控。作者采用TaqMan低密度阵列比较了在人骨骼肌活检正常血糖-高血浆胰岛素钳夹前后的microRNA表达谱，研究结果显示胰岛素下调39个不同的miRNA的表达在人类骨骼肌。他们的潜在的靶基因编码的蛋白质主要参与胰岛素信号通路和泛素介导的蛋白水解。生物信息学分析表明，对不同的miRNA进行下调组合研究发现可以起到调节胰岛素反应基因的表达作用。Granjon等人[7]的研究还发现固醇调节元件结合蛋白（SREBP）- 1C和肌细胞增强因子2C参与了胰岛素，miR-1和转染表达。Granjon等人发现miRNAs调节受损的胰岛素的2型糖尿病患者骨骼肌，可能改变SREBP-1c活化的影响。 　　综上可见，在2型糖尿病中各种组织中特异性或共同表达的miRNAs含量出现变化，都有可能是引发糖脂代谢紊乱、胰岛素抵抗的重要原因。 　　3 miRNA与胰岛功能缺陷 　　目前研究发现，miR-375及miR-34a在2型糖尿病患者胰岛组织中表达异常，可从胰岛素分泌、β细胞凋亡及增殖等多个方面调控胰岛功能。