微小RNA与肿瘤多药耐药关系及其研究进展.docVIP

微小RNA与肿瘤多药耐药关系及其研究进展 　　摘要：目的：目前化疗，手术和放疗是治疗恶性肿瘤的三大主要方法。然而，作为主要方法之一的化学疗法，在疗效方面一直不尽如人意，其中最主要的原因就是肿瘤细胞对药物产生了耐药性。肿瘤细胞对多种化疗药物产生交叉耐药性， 即多药耐药（multiple drug resistance， MDR） [1]。 MicroRNAs（miRNAs） 在调节基因的表达与肿瘤细胞的表型方面已经发展成为一支重要力量，其与细胞的增值[2～4]，细胞周期进程[5～7]，侵袭[8～10]，以及分化[11，12]密切相关。同时， miRNA可以调控药物在体内的代谢，在肿瘤细胞对抗癌药物产生耐药方面发挥了重要作用[13]。故本文对miRNA与肿瘤多要耐药的关系及研究进展做一综述。 　　关键词：miRNA 肿瘤 多药耐药 　　Abstract：Objective At present， chemotherapy、operation and radiotherapy are the three main methods for the treatment of malignant tumors. However， as one of the main methods of chemical therapy， it always have poor response to treatment， which is the main reason is multiple drug resistance. MicroRNAs in the regulation of gene expression and phenotype of tumor cells has become an important strength， it is associated with the cell proliferation， cell cycle progression and invasion. At the same time， miRNA can regulate the drug metabolism in vivo， it also play an important role in develop resistance to anticancer drugs. The authors review the advances in the miRNAs and multidrug resistance of tumor. 　　Keywords： miRNA； tumor； multiple drug resistance； 　　1 miRNA的生成与基因调控机制 　　MicroRNA是20-22个碱基长度的非编码RNA。miRNA的不编码任何蛋白质，但调控基因转录后的表达。大多数非编码miRNA的基因位点被发现在内含子的转录区域，但也有一些位于外显子区域[14]。首先， 编码miRNA的基因在RNA聚合酶II的作用下生成初始转录产物miRNA（pri-miRNA）， 然后在核内被Drosha和DGCR8复合酶体剪切加工成具有茎环。 　　结构的前体miRNA（pre-miRNA）。在核膜转运蛋白Exportin-5的作用下， pre-miRNA通过核输出转运至细胞质。在细胞质中， pre-miRNA在Dicer核酸内切酶和Loqs/TRBP蛋白复合体的共同作用下， 被加工成为成熟miRNA（mature miRNA）。成熟miRNA进入RNA诱导的沉默复合物（RNA-induced silencing complex， RISC）中，切割靶信使RNA或者通过结合其3-非翻译区（3’-UTR）来抑制靶信使RNA的翻译。然而，一些研究显示成熟miRNA也可通过结合5-非翻译区（5’-UTR）来激活靶信使RNA的翻译[15]。最近发现，一些miRNAs也可以一种与RISC无关的方式结合到decoy mRNAs[16]。 　　2 肿瘤的耐药机制 　　临床肿瘤治疗中化疗药物的应用在一定程度上抑制了肿瘤的生长，复发和转移。但近年来，肿瘤多药耐药的产生严重影响了化疗对肿瘤的疗效。目前，已知化疗耐药的分子细胞机制包括： 药靶表达增强与改变、阻止药物进入靶细胞内、药物排出与失活、DNA损伤修复增强、细胞凋亡减少、药物代谢改变以及药物诱导的细胞核型改变等[17～18]。因此，克服化疗耐药特别是MDR是目前遇到的严峻挑战。 　　3 MicroRNA与肿瘤耐药 　　尽管研究miRNA参与肿瘤耐药中的特殊信号转导途径和调控机制才刚刚开始， 但已有大量实验和临床研究表明， miRNA在化疗耐药过程中发挥了重要作用。miRNA是基于时间和空间