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2017年度推荐国家科学技术进步奖申报项目公示内容 一、项目基本情况 推荐单位（盖章） 安徽省 或推荐专家 项目 项目名称 抗艾滋病、乙肝原料药拉米夫定及其系列制剂开发 名称 公布名 抗艾滋病、乙肝原料药拉米夫定及其系列制剂开发 主要完成人 沈蔡月，冯乙巳，柏俊，王志邦，呂凌，梁永明，苗慧，王瑞，钟晓锋 主要完成单位 安徽贝克联合制药有限公司，安徽贝克生物制药有限公司，合肥工业大学，阜阳师范学院，安徽省食品药品检验研究院 项目密级 非密 定密日期 保密期限(年) 定密审查机构 学科分类 1 有机合成药物化学 代码 3501040 2 生物药剂学 代码 3503550 名称 3 流行病学 代码 33021 所属国民经济行业 化学药品制剂制造 所属国家重点发展领域 制造业 任务来源 企业 具体计划、基金的名称和编号：1、国家重大新药创制专项：治疗艾滋病重大品种替诺福韦、依非韦伦原料药及其中间体产业化项目（编号：2013Z。2、2014年国家产业振兴和技术改造项目：治疗艾滋病重大药品拉米夫定片安全保障生产线技术改造项目。3、安徽省科技计划攻关项目：260吨/年拉米夫定产业化攻关项目（编号：12010402085）。4、安徽贝克手性实验室建设项目（编号13Z04051)5、国家科技型中小企业创新基金项目：手性药物中间体双脱氧硫代胞苷水杨酸盐 。 已呈交的科技报告编号： 授权发明专利（项） 8 授权的其他知识产权（项） 4 项目起止时间 起始： 2006年6月1日 完成： 2012年12月31日 二、项目简介 艾滋病和乙肝是最严重的传染性疾病，对人类健康和社会稳定产生极大危害。WHO推荐的艾滋病治疗方案是三种以上不同抗病毒药物联合用药的“鸡尾酒”疗法，具有治疗效果好，耐药发生率低和病人依从性好等优点。“鸡尾酒”疗法首选用药是拉米夫定及其组合制剂。国内外50%艾滋病患者、25%乙肝患者需长期使用拉米夫定制剂治疗。原拉米夫定合成工艺路线长，技术难度大，三废污染处理复杂。国内外拉米夫定原料药和制剂由葛兰素史克垄断，艾滋病和乙肝治疗用药价格昂贵且受到限制。本项目立足国内外艾滋病和乙肝治疗需求，国内首家开发了拉米夫定、替诺福韦等原料药手性合成技术及其系列组合制剂，并实现产业化，降低了艾滋病和乙肝的治疗费用，为国家防治工作提供了可靠保障。主要科技创新如下： 1、发明了直接偶联反应制备关键中间体的工艺，拉米夫定合成反应由八步减少为五步；开发出程序结晶与手性构型转化相结合技术，提高了拉米夫定生产中关键中间体II的收率和光学纯度。开发了全新薄荷醇抗消旋化及其回收利用技术，循环利用率达93 %以上。拉米夫定原料药生产成本降低50 %，对映异构体杂质含量由0.6 %降低到0.1 %，三废排放减少60 %。 2、开发了“一步法”制备依非韦伦关键中间体手性氨基醇新工艺，取代了“三步法”专利技术，反应温度从-78 ℃提升至-20 ℃。发明了L-氨基酸诱导除去依非韦伦异构体杂质技术，原料药含量达99.5 %，手性纯度ee值达到99.6 %，提纯得率89 %，解决了原有技术中产品纯度与提纯得率之间相互制约的难题。 3、开发了具有自主知识产权制备工艺的齐多拉米双夫定片，并实现产业化，打破了国外“鸡尾酒”组合药物的垄断。开发了拉米夫定复方制剂原料药微粉化工艺，解决了复方制剂中依非韦伦原料药难溶性问题，使溶出度由65%提高到85%；创建了三个原料药分别制成微丸，再压片制成拉米夫定、替诺福韦和依非韦伦片的工艺，避免了原料药之间的相互作用，保证了最大单杂小于0.1%，提高了药品质量和稳定性。 依据上述技术创新，开发了拉米夫定、替诺福韦和依非韦伦等原料药及系列拉米夫定复方制剂生产工艺；并首家获得拉米夫定、替诺福韦原料药，拉米夫定片和齐多拉米双夫定片生产批件；通过加拿大、巴西、俄罗斯等国家注册，至2016年末，拉米夫定、齐多夫定原料药以及齐多拉米双夫定片通过WHO/PQ,现场GMP 审查。首家获得依非韦伦、替诺福韦原料药和制剂的临床批件。项目产品自2011年-2016年，连续6年参加国家疾控中心艾滋病药品招标且连续中标，实现抗艾滋病药物国产化。原料药及中间体出口德国、巴西、印度等国，拉米夫定复方制剂出口俄罗斯。国产拉米夫定制剂上市后，使艾滋病用药成本从12.8元/片降低到0.21元/片，乙肝用药成本由17元/片降低到5元/片。三年累计实现销售收入8.37亿元，新增利润8930万元。项目授权发明专利8项，制定国家药品标准7项，获得2015年度安徽省科学技术进步一等奖。 PAGE \* MERGEFORMAT PAGE \* MERGEFORMAT 5 三、推广应用情况、经济效益和社会效益 1．推广应用情况 拉米夫定和替诺福韦等产品通过加拿大、