独活寄生汤调节炎症反应抑制骨关节炎软骨退变作用机制探讨.docVIP

独活寄生汤调节炎症反应抑制骨关节炎软骨退变作用机制探讨 　　【摘 要】 炎症是引起骨关节炎软骨退变的重要原因之一，细胞内炎症信号通路在骨关节炎软骨退变过程中具有重要作用。独活寄生汤具有补肝肾、益气血、除寒湿、止痹痛的功效，对于风寒湿痹型骨关节炎具有良好的临床疗效。文章主要综述骨关节炎中介导炎症的相关信号通路的作用机制，结合独活寄生汤治疗骨关节炎的实验及临床研究，探讨独活寄生汤调节炎症反应抑制骨关节炎软骨退变的可能作用 　　机制。 　　【关键词】 骨关节炎；独活寄生汤；软骨退变；炎症细胞因子；炎症反应 　　doi：10.3969/j.issn.2095-4174.2016.01.016 　　骨关节炎（osteoarthritis，OA）是以关节软骨退变、骨赘形成为主要病理特征的慢性关节疾病，属中医学“痹证”范畴，其中医病理特点为“本虚标实，本痿标痹”，以肝肾亏虚为本，瘀血痰浊阻络为标，补益肝肾是OA的基本治法[1]。独活寄生汤（《备急千金要方》）以补肝肾、益气血、除寒湿、止痹痛为主要功效，并具有抗炎镇痛、扩张血管、免疫调节、改善微循环等药理作用[2]，针对OA的中医病理特点，“方-证”对应，以扶正祛邪，标本兼顾，祛除痹证为治则，能够满足膝痹的治疗需求，对风寒湿痹、肝肾亏虚型OA具有良好的临床疗效[3]。 　　风寒湿痹型是膝OA的常见证型之一，肝肾亏虚、风寒湿邪、痰瘀痹阻为其主要病因，但目前OA的具体发病机制尚不明确。因此，通过研究相关细胞内信号转导通路，探讨独活寄生汤调节炎症反应抑制OA软骨退变的可能作用机制，对独活寄生汤治疗OA在临床的广泛应用具有重要意义。 　　1 OA中介导炎症的相关信号通路的作用机制 　　炎症细胞因子是指参与炎症反应的各种细胞因子，主要有肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素（IL）-1β、IL-6等，其中IL-1β和TNF-α是炎症反应过程中出现较早、最重要的炎症细胞因子[4]。炎症细胞因子作用于软骨细胞，诱导生成基质降解酶，引起软骨细胞基质降解及其他更多的分解代谢，导致关节炎性改变以及软骨退变[5]。而这些炎症细胞因子都是通过特异性地与其相关受体结合，传递信号进入细胞核，启动炎症基因转录和表达，诱导激活细胞信号通路而起作用[6]。细胞内炎症信号通路主要有丝裂原活化蛋白激酶（MAPKs）信号通路、核转录因子（NF-κB）信号通路、Toll样受体4（TLR4）信号通路以及Wnt/β-catenin信号通路，这些信号通路交汇作用，共同参与炎症时信号的转导和基因调控，介导OA软骨退变。 　　1.1 MAPKs信号通路 MAPKs信号通路是存在于真核细胞内的一类丝/苏氨酸蛋白激酶，能够被细胞外信号激活，将细胞外信号逐级放大传至细胞核内，调节转录因子的活性，调控相应基因的表达，进而引起细胞反应的一类重要信号系统，在介导OA软骨损伤的信号转导中起重要作用[7]。MAPKs有多个亚家族，而参与OA发病的信号通路有p38 MAPK、细胞外信号调节蛋白激酶（ERK）、c-Jun N-末端激酶（JNK）3条，其中p38 MAPK和JNK信号转导通路是调控炎症反应的重要信号通路[8]。p38 MAPK信号通路能够被一氧化氮、IL-1β等激活，诱导炎症发生，还参与炎症信号介质促进前列腺素E2（PGE2）和环氧化酶-2（COX-2）的合成，激活的p38 MAPK信号通路引起基质金属蛋白酶（MMPs）表达增加，导致Ⅱ型胶原降解，破坏软骨，引起OA[9]。JNK信号通路在关节软骨应激损伤中具有重要作用，IL-1β等炎症细胞因子可以使JNK磷酸化，磷酸化的JNK通过其下游转录因子AP-1蛋白使MMPs表达增加，引起软骨细胞基质降解[10-11]。 　　1.2 NF-κB信号通路 NF-κB是由复杂的多肽亚单位组成的蛋白家族，是细胞中重要的转录因子，能够被多种刺激因子诱导活化，产生炎症因子、趋化因子、粘附因子等细胞因子参与炎症反应[12]。OA中的NF-κB在MMPs和炎症基因及蛋白表达中起主导作用。NF-κB通路被TNF-α或IL-1诱导激活，降低软骨中Ⅱ型胶原基因和连接蛋白基因的表达而促进软骨细胞前炎症因子、化学因子以及MMPs的表达[13]。特异性地抑制NF-κB信号通路的同时，还能抑制NF-κB p65蛋白的表达，从而减少滑液中IL-1β及TNF-α的含量，减轻滑膜炎症和软骨丢失[14]。 　　1.3 TLR4信号通路 TLRs是一种模式识别受体，在多数免疫及非免疫细胞中表达，被活化后诱导产生一系列炎症因子、趋化因子而导致炎症反应。TLR4是介导内毒素/脂多糖应答的主要受体，而TLR4/CD14信号通路是介导内毒素诱导的炎性反应的重要通路[15]。TLR4信号通路中的髓样分化因子（MyD88）依赖性或