肝损伤机制研究.docVIP

肝损伤机制研究 　　摘 要：肝脏是各种营养物质以及毒物在体内代谢的最主要场所，是机体最容易遭受到损伤的脏器之一。由于各种不良的生活习惯和各种药物的大量使用，使肝病已经成为严重的健康问题，深入研究其发生、发展的机制，将会对肝损伤的预防和治疗起到很大的积极促进作用。肝损伤的机制涉及的范围非常广泛，文章将从肝细胞内部各种细胞结构，酶活性、离子、活性氧以及细胞因子浓度的改变等方面进行了综述。 　　关键词：肝损伤 细胞损伤 CYP450 脂质过氧化 　　中图分类号：R575 文献标识码：A 文章编号：1672-3791（2012）11（c）-0236-02 　　自20世纪90年代以来，随着现代医学的发展。对肝损伤的认识已进入到细胞分子水平。各种研究和学术论文层出不穷，已经由原来对形态和结构的改变的描述发展成为了对内部各种细胞结构、酶、离子以及各种细胞因子等改变的详细阐述。为了便于进行研究，为有关方面的研究提供方便，综述各种因素引起肝损伤的机制。 　　1 细胞的各种改变引起的肝损伤机制 　　1.1 细胞骨架的改变 　　细胞骨架不仅在维持细胞形态，承受外力、保持细胞内部结构的有序性方面起重要作用，而且还参与许多重要的生命活动。在细胞分裂中细胞骨架牵引染色体分离，在细胞物质运输中，各类小泡和细胞器可沿着细胞骨架定向转运等等。当其遭到破坏将会使肝细胞的形态和功能发生改变。如：鬼笔环肽与微丝有强亲合作用，可稳定肌动蛋白纤维，抑制细胞骨架肌动蛋白丝在正常动力学重排过程中解聚，使细胞骨架网络明显改变，肌动蛋白网变硬，胆小管腔收缩性下降[1]。微囊藻素是1型和2A型蛋白磷酸酶的强抑制剂，可导致细胞骨架蛋白广泛的超磷酸化，使微管肌动蛋白支架特异性坍塌，肝细胞明显变形[2]；同时胞质马达蛋白动蛋白超磷酸化使肝细胞的摄取和分泌能力降低[3]。 　　1.2 细胞膜的改变 　　四氯化碳（calbon tetrachloride，CCI4，）等药物等造成大量Ca2+内流，能使正常的肌动蛋白纤维聚集并且扰乱ATP的产生，结果使得细胞骨架受损，导致细胞膜出现囊泡状结构[4]，此时膜结构的化学性断裂或改变，或膜成分的合成缺陷导致电解质和酶等物质流失[5]，导致膜上的各种通道蛋白、载运蛋白的活性改变，细胞过氧化使膜脂质发生交联、聚合，从而抑制膜蛋白如钙泵、钠泵及Na+/Ca2+交换系统等的功能，导致胞浆Na+、Ca+浓度升高，造成细胞肿胀、钙超载，最终造成肝细胞死亡。 　　1.3 线粒体的改变 　　随着线粒体功能的逐步阐明，发现线粒体的损伤主要是通过改变线粒体呼吸链功能、代谢酶活性、膜通透性来实现线粒体的损伤包括膜的各种改变、酶的量与质以及活性的改变[6]。线粒体是细胞的动力站，其主要的作用是通过有氧呼吸以及其中的电子传递而合成ATP，为细胞的各项活动提供能量[7]。当电子传递链辅酶I、泛醌、细胞色素P450等的改变将导致电子传递的中断，或线粒体内膜上穿膜转运孔（MPT）的开放，离子、其他小分子和蛋白质通过孔道到达线粒体外环境，导致线粒体膜电位崩落、呼吸链解偶联，如胆酸、硫基交联物等可直接诱发穿膜转运孔的开放；水杨酸、丙戊酸通过影响线粒体的Ca2+循环促进穿膜转运孔开放；某些活性代谢产物与肝细胞蛋白质的共价结合所致的免疫反应也能引发线粒体穿膜转运[8]。这些原因都将会使线粒体产能障碍，使细胞需能的各项活动障碍，如蛋白质的合成、Na泵、Na+/Ca2+交换系统等的障碍，而使肝细胞损伤。 　　2 细胞色素P450酶活性的改变引起肝损伤的机制 　　肝损伤的发生与肝组织内各种酶的活性有重要的关系，尤其与CYP450的活性水平有密切关系。CYP450由结构和功能相关的基因超家族编码的同工酶组成，是参与物质代谢的主要酶系[9]。正常情况下经过CYP450催化后失活的那些物质，在代谢过程中产生的亲电子基、自由基和氧基等有害活性物质，通过与谷胱甘肽结合而解毒，并不产生肝损伤。 　　2.1 酶活性增强 　　当某种原因导致CYP450激活，从而使CYP450激活产生的亲电子基、自由基、氧基等代谢物大大增多，超过了肝内代偿水平，在体内过量蓄积，这类物质对细胞膜和其他细胞组分有化学毒性而形成中毒。例如，当服用大剂量扑热息痛时，葡萄糖醛酸化及硫酸盐化清除能力达到饱和，进而激活CYP450，药物直接经CYP450作用形成N-乙酰-P-苯醌亚胺，可使肝内谷胱甘肽耗竭，N-乙酰-P-苯醌亚胺与肝细胞的大分子结合，造成肝细胞坏死[4]。 　　2.2 酶活性减弱 　　很多化合物可抑制药物代谢酶，尤其是抑制CYP450，使药物的代谢水平下降，这种现象称为酶抑作用，具有这样作用的物质称为酶抑制剂。酶抑制剂可与CYP450活性部位直接结合，阻碍CYP450与氧原子结合从而丧失活