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铁调素与血液病关系研究进展 　　摘要：为了避免体内铁过载或铁缺乏，铁在系统水平及细胞水平受到严格的调控。肝脏分泌的铁调素（hepcidin）通过膜铁转运蛋白（FPN1）抑制肠道对铁的吸收及抑制单核巨噬细胞系统对铁的释放。Hepc还受到机体铁水平、炎症和红细胞生成等因素的调节。Hepc异常表达导致多种疾病的发生，Hepc过低造成的铁过载可导致：遗传性血色病、以无效红细胞生成为主的β-地中海贫血；而Hepc过量造成的铁缺乏可导致：感染、癌症、慢性肾脏疾病、慢性病性贫血、难治性缺铁性贫血。因此我们可以研发Hepcidin的激动剂或拮抗剂来减轻体内由铁过载或铁缺乏造成的不良影响。本文简要介绍Hepcidin的功能、与各种血液病之间的密切联系及治疗铁紊乱的新兴途径。 　　关键词：铁调素铁稳态铁过载铁缺乏 　　1铁调素 　　铁调素（hepcidin，Hepc）由肝脏合成分泌的调节铁稳态的重要激素，Hepcidin最初被描述成存在于血液和尿液中的富含半胱氨酸的抗菌肽[1]。2004年，对Hepcidin生物学功能研究的重大发现是：Hepcidin通过结合膜铁转运蛋白（ferroportin，FPN1）来降低血液中的铁，FPN1目前唯一已知的负责铁从细胞中释放的转运蛋白，其在十二指肠上皮细胞的基底侧和巨噬细胞细胞膜上高表达。Hepcidin结合FPN1后导致FPN1的内吞降解，关闭了铁向血液中转运的出口，进而减少了小肠上皮细胞和巨噬细胞向血液中输送的铁[2]。尽管科学家们发现其他调节肠道铁吸收的物质如HIF2-alpha[3]和铁蛋白H[4]，但是由于Hepcidin的表达缺失或过表达而导致的遗传性疾病，使其在调节铁稳态中仍占核心地位。 　　1.1铁调素升高的调节 在肝细胞中Hepcidin的表达需要通过骨形态发生蛋白（bone morphogenic proteins，BMPs），BMPs是SMAD通路的重要调节因子。BMP6已经被证明是铁相关的最敏感的骨形态发生蛋白，BMP6与肝细胞表面的BMP受体相结合，以激活受体激酶同时使胞质蛋白SMAD1/5/8磷酸化，这些磷酸化的胞质蛋白与SMAD4形成转录因子复合物进入细胞核诱导靶基因转录Hepcidin[5]。 　　研究表明当机体发生炎症时，IL-6、IL-1β、其他细胞因子及脂多糖可通过JAK2/STAT3信号通路激活Hepcidin的表达，此调节需要BMP-SMAD信号途径的完整性。 　　1.2铁调素下降的调节 在低氧、铁缺乏、红细胞生成增加时Hepcidin表达下调，Hepcidin主要的抑制剂为蛋白裂解酶2，它由跨膜丝氨酸蛋白酶6（TMPSS6）编码。低氧或铁缺乏时，TMPSS6的表达增加。另外，低氧时产生的缺氧诱导因子（HIF-1α）对于Hepcidin的调节目前机制还未明确。由红细胞释放产生的生长分化因子15（Growth differentitation factor GDF15）和原肠胚形成扭曲的同源蛋白1（TWGS1）被证实可以抑制Hepcidin的产生，尤其在地中海贫血中，但其病理生理机制仍不清楚。最新研究表明，可溶性的TFR1和TFR2在理论上能抑制Hepcidin的表达，但实验证明缺乏。 　　2 Hepcidin与血液疾病的关系疾病 　　2.1低Hepcidin表达导致的疾病 铁负荷过多 Hepcidin缺乏引起膜铁转运蛋白功能强化以及全身铁超载，在肝脏及其他器官中导致铁沉积。遗传性血色病（hereditary hemochromatosis，HH）在19世纪由于其临床并发症导致的黑皮肤及糖尿病首先被命名为青铜糖尿病，HH系常染色体隐性或显性遗传性疾病。根据其突变基因的不同，主要被分为Ⅰ-Ⅳ类：最常见的HH是由于一非典型MHCⅠ类分子血色病基因（hemochromatosis gene，HFE）的C282Y突变所致的HHⅠ型。在血色病中，发生基因突变的基因（HFE、HJV、HAMP、TFR2）影响Hepcidin的活化及Hepcidin受体FPN的表达。血色病患者体内的铁过载的严重程度与Hepcidin的缺乏水平息息相关。研究证明HAMP和HJV在Hepcidin基因起到核心调控作用，而HFE和TFR2起辅助作用[6]。目前血色病的治疗仍以放血疗法和铁螯合剂为主，我们可以生产Hepcidin激动剂来治疗此病。 　　β-地中海贫血（β-Thalassemia）：研究发现GDF15和TWSG1在β-地中海贫血的血清中高表达，并且这两种分子都抑制Hepcidin的表达。研究结果证实，在β-地中海贫血和难治性贫血伴环形铁粒幼细胞性贫血中GDF15不是由增殖红细胞前体生成，而是由凋亡红细胞生成。因此，当红细胞前体经历细胞死亡时GDF15可能会限制铁调素的合成