《药物基因组学》.ppt

药物基因组学与个体化给药 乙醛脱氢酶基因突变 体（血）内 酒精不能变水 乙醛脱氢酶基因正常 体（血）内 酒精变水 乙醇脱氢酶 乙醛脱氢酶 酒精（乙醇） 乙醛 水 药物 有效率 三环类抗抑郁药 50-80 % 阻滞药 65-85 % ACE抑制药 70-90 % 5-HT1 抑制药 55-80 % HMG CoA 还原酶抑制药 70-90 % 干扰素 30-70 % 抗恶性肿瘤药 30-80 % 药物 剂量（mg） 呋塞米 20 - 250 依地尼酸 50 - 400 氨苯蝶啶 25 - 200 普萘洛尔 10 - 240 美托洛尔 12.5 - 200 卡托普利 6.25 - 25 异喹胍 20 - 400 缬沙坦 80 - 320 维拉帕米 80 - 480 利血平 0.125 -1 受试者人数 血浆浓度 A 种族 药物无效率增高 B 种族 药物毒性率增加 治疗窗 种族间差异 种族内差异 相同药物 量反应 质反应 高敏性 耐受性 药理效应 特异质反应 不同的个体 不同的种族 病理因素 遗传因素 基因 环境 II糖尿病 乳腺癌 男性心肌梗死 原发性高血压病 冠心病 I糖尿病 苯妥英 锂 水扬酸 异戊巴比妥 双香豆素 阿司匹林 安替匹林 保泰松 Data from Trevor Nicholls, Oxagen report, 2000 ...C C A T T G A C... ...C C G T T G A C... …G G T A A C T G... …G G C A A C T G... A 腺嘌呤 T 胸嘧啶 G 鸟嘌呤 C 胞嘧啶 发生频率超过1% 最常见的遗传变异 1 SNP/300-600bp 5 SNPs/基因 染色体 10q24.2 CYP2C9 基因 第430bp CYP2C9*1 CYP2C9*2 T 正常酶活性 低酶活性 细胞 细胞核 染色体 基因 碱基 DNA分子 9个外显子 全长55kb 编码490个氨基酸 10 ---- 占人类遗传变异的 90% ...C C A T T G A C... ...C C A T T G A C... …G G T A A C T G... …G G T A A C T G... ...C C A T T G A C... ...C C G T T G A C... …G G T A A C T G... …G G C A A C T G... ...C C G T T G A C... ...C C G T T G A C... …G G C A A C T G... …G G C A A C T G... wt/wt 野生型纯合子 wt/mut 野生型杂合子 mut/mut 突变纯合子 ...C C A T T G A C... ...C C A T T G A C... …G G T A A C T G... …G G T A A C T G... ...C C A T T G A C... ...C C G T T G A C... …G G T A A C T G... …G G C A A C T G... ...C C G T T G A C... ...C C G T T G A C... …G G C A A C T G... …G G C A A C T G... A/A 野生型纯合子 A/a 野生型杂合子 a/a 突变纯合子 高活性 中活性 低活性 CYP450亚型 代谢药物的百分率(%) CYP3A4 55 CYP2D6 20 CYP2C19 15 CYP1A2 5 CYP2E1 1 Others 4 酶 药 物 CYP1A9 氟西汀,酰胺咪嗪,地尔硫卓,异烟肼, 丙咪嗪, 异烟肼,萘普生, 去甲替林, 苯妥英, 利福平, 茶碱,异搏定,红霉素 CYP2C9 氟西汀,布洛芬,丙咪嗪,异烟肼,萘普生, 苯妥英, 吡罗昔康, 利福平,异搏定, 华法林 CYP2C18 氟西汀,丙咪嗪, 吡罗昔康,利福平 CYP2C19 氟西汀,丙咪嗪,异烟肼,去甲替林,苯妥英,利福平, 华法林 CYP2D6 氟西汀,地尔硫卓, 丙咪嗪,美托洛尔,去甲替林,茶碱 CYP2E1 氟西汀,异烟肼,茶碱,异搏定 UTG2 布洛芬,萘普生 NAT2 异烟肼 Alleles C＞T C＞A A＞G C＞G C＞T C＞T G＞C G＞C G＞A C＞T G ＞C 2 1749 2938 4268 4A 188 1062 1072 1085 1749 1934 4268 4B 188 1062 1072 1085 1934 4268 10A 188 1749 4268 10B 188 1