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有关三唑类药物交叉耐药的问题 问题的实质： 担心大扶康与威凡之间存在交叉耐药 目的： 大扶康药敏持续稳定、威凡对大扶康耐药菌株依然敏感 异议处理要点： Artemis 显示过去几年大扶康对念珠菌敏感性持续稳定 威凡的体外MIC是伏康唑的几十到上百倍 由于耐药机制的特点，对大扶康天然耐药的菌株（克柔），威凡敏感 全球大规模的临床资料显示，威凡对于侵袭性曲霉菌感染疗效优于两性霉素B，而对于念珠菌感染的疗效同于两性霉素B Eight Year Comparison of Fluconazole Resistance by Species for China ARTEMIS Disk Global Antifungal Surveillance Study Annual Summary Report China 氟康唑耐药念珠菌 对伏立康唑的敏感性 0 20 40 60 80 100 57% 0% 79% 13% 0% 57% 98% 2% 2% 白色念珠菌 (n=85) 光滑念珠菌 (n=78) 克柔念珠菌 (n=60) 伏立康唑* 伊曲康唑* 两性霉素 B? 敏感率(%)? * 采用NCCLS标准M27-A微量稀释法测定。 ? 采用E试验纸条法测定。 ? 敏感性临界浓度标准：伊曲康唑MIC值 0.12 ?g/mL；伏立康唑和两性霉素B MIC值 1?g/mL。 Pfaller MA et al. Antimicrob Agents Chemother. 2002;46(6):1723-1727. ICU Survivor p-value = 0.03 出处：各产品说明书，包括美国说明书 皮肤粘膜综合症（Stevens-Johnson综合症） 1）Jessica C Song Stanley Deresinski。 Hepatotoxicity of antifungal agents. . Current Opinion in Investigational Drugs 2005 6(2):170-177； 2）S. B. Girois . F. Chapuis . E. Decullier . B. G. P. Revol。 Adverse effects of antifungal therapies in invasive fungal infections: review and meta-analysis. Eur J Clin Microbiol Infect Dis (2006) 25: 138–149. 伏立康唑很少发生肝衰竭 这是有史以来全球最大规模的与两性霉素B比较、用于评价一种新型抗真菌药作为初始用药治疗侵袭性曲霉菌病的前瞻性、随机、开放、对照研究，一共有95个中心参加。数十年来，两性霉素B是唯一被批准用于治疗侵袭性曲霉菌病的标准治疗药物。 研究过程中，如患者对初始随机治疗药物(伏立康唑或两性霉素B)无临床反应或不能耐受，可改用其它市售抗真菌药(OLAT)继续进行治疗。 数据审核委员会(DRC)由来自美国和欧洲的12位感染性疾病、血液病-肿瘤和影像学专家组成。DRC采用事先设定的标准对患者入选研究时确定的诊断以及治疗反应进行核定。 参考文献： Herbrecht R et al. N Eng J Med. 2002;347(6):408-415. Starting with voriconazole as initial therapy conferred an early and sustained survival benefit compared with starting amphotericin B. In the MITT population, 70.8% of patients in the voriconazole arm survived through week 12 (84 days) compared with 57.9% in the amphotericin B arm. This represents a relative survival benefit for voriconazole compared with amphotericin B of approximately 13%. The survival curves show that the survival benefit of voriconazole became apparent early (within 14 days), and the difference between the two arms was maintained throughout the 12
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