糖皮质激素的作用机制及临床合理应用课件.pptVIP

糖皮质激素的作用机制及合理应用;;【概述】;【肾上腺解剖结构及功能】;【皮质激素化学结构】 ;;【肾上腺皮质激素的调节 】 ;表16-7;图16-19;0;脂溶性高，口服、注射、局部均可吸收，化学结构微小变化，显著影响吸收率； 氢化可的松：口服. 1～2h 高峰，维持8～12h, 可从皮肤、眼、肺等局部吸收→全身作用； 蛋白结合率90%（77%与皮质激素转运蛋白（CBG）结合15%与白蛋白结合），肝病时CBG↓，作用↑；肾病时，蛋白排出↑，CBG↓，游离型↑，作用↑（人工合成品结合率降低，作用↑↑）。 在肝脏灭活，与葡萄糖醛酸结合，GCS的代谢产物为 17羟类固醇（17-OHCS ） ，经尿排出，24hr尿中含量反映了糖皮质激素分泌正常与否。 按其作用时间长短，分为三类。;糖皮质激素分子中的琥珀酸残基和磷酸残基使其具水溶性;亲水头部;甲基强的松龙C6上的甲基基团使得它的亲脂性增加了很多;电活性较弱、亲脂性较强 ;皮质激素;药代动力学－半衰期;皮质激素;8 AM;;;【GCS的生理效应】;【作用机制】; 经典甾体激素作用原理 基因效应：糖皮质激素受体介导 非经典作用原理 快速效应;经典甾体激素作用原理;图34-2 糖皮质激素对基因转录的影响;【GR受体激活后的反应】;抑制炎性介质的产生与释放 (PGE2, PGI2, LTX4) 增加淋巴细胞合成脂皮素lipocortin-1 抑制PLA2 导致PGs(扩管)与LTs(趋化)生成减少； 诱导血管紧张素转化酶（ACE） 降解缓激肽 ;下调促炎因子： IL-1β、IL-1α 淋巴毒素β IL-8 IFN-α、IFN-β Mcp2~4;抑制促炎因子的产生 细胞因子的作用机制(慢性炎症); 促进白细胞的渗出、粘附 内皮细胞、嗜中性细胞及巨噬细胞活化 血管通透性 ，成纤维细胞增生，刺激LC增殖、分化 GCS抑制 IL-1, 2, 5, 6, 8; TNFα ,GM-CSF等细胞因子的分泌，并影响其生物效应 ;抑制粘附因子的产生(ICAM-1, E-选择素等); 从转录水平直接抑制粘附分子的产生 通过细胞因子反应性作用 抑制一氧化氮合成酶(NOS)的活性; NO ：血浆渗出、水肿形成、组织损伤 对炎症细胞凋亡的影响 细胞增殖相关基因(C-myc, C-myb)表达下调 特异性核酸内切酶表达增高 细胞凋亡（作用可被GR拮抗剂 RU38486所阻断）;非经典作用原理—快速效应;【药理作用】;糖皮质激素是最强大的抗炎药和免疫抑制剂； 临床上应用最多的药物之一； 正是由于其强大的免疫抑制作用，在改变病理过程的同时也会导致副作用； 目前自身免疫性疾病患者生存期明显延长，只有少数患者死于原发病，而多数死于长期、大剂量药物使用后的并发症其中包括糖皮质激素。;1. 允许作用 (permissive action) GCS对有些组织细胞无直接效应，但可给其他激素作用的发挥创造有利条件； 如：增强儿茶酚胺的血管收缩作用； 增强胰高血糖素的升血糖作用 抗炎作用： 对抗各种炎症（理化、生物、免疫等） 减轻炎症初期的渗出; 减轻炎症后期肉芽生成，防止瘢痕 同时可降低机体的防御功能;3. 免疫抑制作用 抑制巨噬细胞吞噬和处理抗原的作用 调节淋巴细胞数量和分布的变化 干扰和阻断淋巴细胞的识别 阻碍补体成分附于细胞表面 抑制炎症因子的生成 抑制抗体反应 治疗量-抑制细胞免疫；大剂量-抑制体液免疫。 4. 抗过敏作用 免疫反应可引起肥大细胞脱颗粒而释放组胺、5-HT等，GC可减少过敏物的释放。;4. 抗毒、抗休克作用 扩张痉挛收缩的血管，心肌收缩力增加，心输出量增加; 抑制炎性因子产生，降低血管对缩血管物质敏感性—扩管，改善微循环; 稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子MDF的形成; MDF可使心肌收缩力下降，心输出量减少，内脏血管收缩 提高机体对细菌内毒素的耐受力。 ;5. 退热作用 稳定溶酶体膜、减少内源性致热原的释放、抑制体温中枢对致热原的反应、 6. 血液与造血系统 红细胞、血红蛋白增加； 血小板增多，提高纤维蛋白原浓度，缩短凝血时间； 提高中性白细胞数量，但其功能下降； LC、嗜酸性粒细胞数量减少 7. 中枢神经系统：减少脑中GABA的浓度，提高中枢兴奋性; 8. 消化系统：胃酸、胃蛋白酶分泌增多，提高食欲，促进消化 HD-G