王宇岭教授课件.pptx

UGT1A1基因多态性与伊立替康腹泻毒性研究进展苏州大学第一附属医院 肿瘤科 王宇岭伊立替康C33H38N4O6Irinotecan (CPT-11)源自中国的喜树1998年获FDA批准,属于活性拓扑异构酶I抑制剂活性代谢产物SN-38的前体药物 研发历程 1966 1985 1987 1994 1995 1996 1999 2000 2001 2004 2006 美国学者Wall从中国喜树中提取出喜树碱CPT阐明TOPO I作用机制日本研制CPT11，法国、日本开始I、II期临床试验日本批准NSCLC、SCLC、宫颈癌和卵巢癌欧洲-CRC二线，日本-CRC、BC、GC、NHL美国批准CRC二线欧洲批准CRC一线美国批准CRC一线中国-CRC联合分子靶向治疗伊立替康的临床使用大肠癌：一线、二线食道癌、胃癌：18-33%胰腺癌：联合化疗20%NSCLC：一线单药13-36%，联合21%-65%；SCLC：联合化疗，一线：66%-100%，二线：19%-75%恶性间皮瘤：10-20%，联合PDD：27%脑胶质瘤：（10-15%）宫颈癌（单药13-21%）卵巢癌（单药：16-30%，联合：40-60%）乳腺癌（8-23%）头颈部癌（21%）主要毒副作用——腹泻 □ 腹泻是伊立替康的主要毒副反应，分为早发性腹泻和迟发性腹泻 □迟发性腹泻若不正确及时处理会威胁到生命安全 □研究显示UGT1A1基因多态性与伊立替康的腹泻毒性有一定相关性UGT1A1基因多态性Christoph Schulz,et.al.Anti-Cancer Drugs 2009, 20:867–879UGT1A1基因多态性野生型TA6/6UGT1A1*28杂合突变型TA6/7纯合突变型TA7/7野生型G/GUGT1A1*6杂合突变型G/A纯合突变型A/A 伊立替康治疗的结直肠癌患者中 UGT1A1基因表型检测的作用以及3/4级中性 粒细胞减少的发生情况Chan J, et al. 2011 ASCO GI Abstract 412.研究目的评估在接受伊立替康治疗的结直肠癌患者中UGT1A1变异等位基因检测频率野生型、杂合子型、纯合子型患者中3/4级中性粒细胞减少的发生率不同基因表型患者中至3/4级中性粒细胞减少发生的时间分布评估UGT1A1变异等位基因检测对减少3/4级中性粒细胞减少发生率的潜在获益Chan J, et al. 2011 ASCO GI Abstract 412.研究方法Chan J, et al. 2011 ASCO GI Abstract 412.2005年11月-2010年7月间的一项回顾性队列分析主要入组标准年龄18岁新接受伊立替康治疗的结直肠癌患者开始伊立替康治疗前的6个月内没有伊立替康治疗史主要排除标准参加伊立替康临床研究的患者接受G-CSF防治治疗已接受UG1A1*28检测但后续未接受伊立替康治疗野生型(UGT1A1*1, TA6/6)伊立替康+结直肠癌患者UGT1A1检验杂合子(UGT1A1*28, TA6/7)纯合子(UGT1A1*28, TA7/7)研究方法Chan J, et al. 2011 ASCO GI Abstract 412.患者特征与UGT1A1基因表型患者特征 (n=305) UGT1A1305 平均年龄 (岁)62±11 性别 (女性：男性，%)54：46伊立替康剂量及疗程 中位剂量 (mg/m2) [IQR]125 [110-180] 中位疗程数 [IQR]6 [3-12]IQR=四分位数范围UGT1A1基因型 (n=305)UGT1A1等位基因基因型n (%) *1/*1野生型161 (53%) *28/*1杂合子型123 (40%) *28/*28纯合子型21 (7%)Chan J, et al. 2011 ASCO GI Abstract 412.杂合型*28+野生型 vs. 纯合子型*28Cox比例HR△=3.05 (95% CI 1.55-5.99) P=0.0011.0Kaplan-Meier Log Rank检验 P=0.0020.9无中性粒细胞减少的生存率0.9野生型杂合子型*28纯合子型*280.90.90.9时间 (天)01002003004005006007008009001000UGT1A1基因表型与OS△经年龄、性别和伊立替康治疗疗程调整Chan J, et al. 2011 ASCO GI Abstract 412.P=0.023/4级中性粒细胞减少发生率Chan J, et al. 2011 ASCO GI Abstract 412.研究结论接受伊立替康治疗的患者中，UGT1A1基因表型的发生率野生型：53