循证下的国际指南进步开拓血液肿瘤治疗新模式-邱录贵课件.pptxVIP

循证下的国际指南进步开拓血液肿瘤治疗新模式——克拉屈滨循证研究证据和国际指南更新cladribine，2-chloro deoxy adenosine, 2-CdA 化学名：2-氯-2-脱氧腺苷 结构式：嘌呤核苷类似物，腺嘌呤2位上的H被Cl取代结构类似于氟达拉滨 药物结构药物作用机制细胞毒药物:可广泛破坏淋巴细胞、单核细胞等细胞的DNA，对增殖期与非增殖期细胞均有明显作用可诱导细胞凋亡 不被腺苷脱氨酶所灭活药代动力学特征蛋白结合率仅20%，分布容积9L/kg,大部分肾脏原型排出. 清除动力学符合2室模型（a和b半衰期分别为35m和6.5h). 2h输注和皮下应用（0.14mg/kg）后生物利用度、分布容积、排泄相似.加倍口服可得到与静脉应用相似的曲线下面积，口服生物利用度55%.细胞内浓度远高于血浆浓度（128～375倍）可透过血脑屏障 AML诱导治疗方案指南更新◆ 克拉屈滨-DNR- AraC三药联合诱导(DAC) 方案疗效显著提高，患者生存期延长;◆ DAC方案作为一类方案推荐为AML一线诱导 治疗方案（NCCN 2013）。AML诱导治疗方案的变迁诱导方案DAC增加克拉屈滨，DAC方案增加依托泊苷，未证实优势多年探索，只有IA方案和DAC方案疗效超越DA方案，其他两药或三药方案未优于DA方案。DAEDAT增加硫鸟嘌呤，未证实优势IAIDA取代DNR，可以替代DA方案NA其他蒽环取代DNR，未证实优势DA经典DA 3+7方案：AraC 100 mg/m2×7天， DNR 45 mg/m2×3天（DNR剂量已增至60-90 mg/m2×3天）1982年1992年2002年2012年经典DA方案自1982年沿用至今，两药的最佳剂量仍未完全阐明只有半数患者能在第一疗程达到CR，长期生存率30%左右 Nat. Rev. Clin. Oncol. 2012;9:376–377.诱导治疗的难题DNR最佳剂量的探索DNR 90 mg/m2 vs 45 mg/m2CROS标准剂量DNR　57.3%15.7个月大剂量DNR70.6%23.7个月P值0.0010.003结论：年轻患者DNR剂量应高于45 mg/m2/d心脏毒性？Fernandez HF, et al. N Engl J Med 2009;361:1249-1259. 大剂量DNR重症不良事件增多心脏毒性！Fernandez HF, et al. N Engl J Med 2009;361:1249-1259. IDA vs高剂量DNR诱导治疗研究欧洲ALFA-9801研究，比较IDA3 (12 mg/m2/d×3 天)、IDA4 (12 mg/m2/d×4 天)与高剂量DNR (80 mg/m2/d×3 天) 联合标准剂量AraC对年龄50-70岁AML患者诱导治疗效果。主要终点EFS。诱导方案组例数CR（%）*4年EFS（%）4年OS（%）IDA 3155832132IDA 4157782234DNR156701223P值0.040.190.19IDA3和IDA4方案CR率显著优于大剂量DNR3种方案的EFS与OS无显著差异，与DNR相比， IDA3、IDA4有延长EFS与OS的趋势研究提示 “标准剂量” IDA的疗效与“大剂量”DNR相似阿糖胞苷标准剂量 (100-200 mg/m2 CI)× 7 天联合IDA (12 mg/ m2 )× 3 天) 或 大剂量DNR (90 mg/m2 )× 3 天) 均为NCCN 1类推荐J Clin Oncol 2010;28:808-814.N=2021.01.0N=190.6总生存概率43%无复发生存概率40%37%0.40.432%0.00246810121402468101214时间 (年)时间 (年)IDA 联合AraC诱导治疗研究芬兰AML-92研究对非移植患者（n=327）随访长达10年，观察伊达比星（IDA）和阿糖胞苷为基础的化疗治疗成人AML的长期疗效CR率超过80%，10年生存率达37%，10年无复发生存率达32%Koistinen P,et al.Eur J Haematol. 2007 Jun;78(6):477-86大剂量阿糖胞苷诱导治疗探索临床研究范围以外应用HDAraC还存在争议支持：更快降低骨髓幼稚细胞 长期疾病控制率提高反对： OS获益不明确 耐受性差NCCN指南：大剂量阿糖胞苷联合一种蒽环类药物（IDA或DNR）可以用于 60岁AML患者诱导治疗（2B类推荐）大剂量阿糖胞苷诱导治疗的随机研究与标准剂量AraC相比：CR无差异RR 1.00（95% CI 0.92-1.10）中位OS无差异加权平均差（ WMD）-0.22(95% CI, -2.76-2.32; P=0.9). 2项研究OS有利于