三磷酸腺苷结合盒转运体G2和尿酸排泄关系研究进展.docVIP

三磷酸腺苷结合盒转运体G2和尿酸排泄关系研究进展 　　【摘 要】 对近年来G超家族成员2基因与尿酸排泄相关研究进展进行综述。三磷酸腺苷结合转运蛋白G超家族成员2基因是ATP结合盒膜转运蛋白，在肠道、肝脏、肾小管等组织广泛分布，功能的异常会导致上述组织排泄尿酸能力下降。G超家族成员2基因突变导致肠道和肾脏尿酸排泄受阻而导致高尿酸血症和痛风。 　　【关键词】 痛风；尿酸；排泄；三磷酸腺苷结合盒转运体G2；单核苷酸基因多态性；综述 　　doi：10.3969/j.issn.2095-4174.2015.03.018 　　人体内大约2/3的尿酸是通过肾脏排泄，剩下约1/3由肠道等排出体外[1]。随着生活水平的提高，高尿酸血症和痛风的患病率明显上升。高尿酸血症常被报道与高血压、冠状动脉疾病、脑血管疾病和肾脏疾病等相关。 　　尿酸的分子量约168 kDa，一方面可经肾小球滤过到小管腔，转运过程呈双向性，既有从小管腔到小管上皮细胞的重吸收，又有从小管上皮细胞到小管腔的分泌；另一方面可经肠道、肝脏等排泄。尿酸转运体主要协助尿酸盐的转运，尿酸盐转运体包括尿酸盐阴离子转运体1（urate anion transporter 1， 　　URAT1）、有机阴离子转运体4（organic anion tran- 　　sporter 4，OAT4）、尿酸盐转运子（urate transporter， 　　UAT）、G超家族成员2基因（ATP-binding cassette 　　superfamily G member 2，ABCG2）和葡萄糖转运蛋白9（glucose transporter 9，GLUT9）等[2]。笔者论述的ABCG2突变导致ABCG2尿酸转运体功能异常，使肠道和肾脏尿酸排泄受阻，血尿酸水平上升，导致一过性或者持续性的高尿酸血症以及痛风[3]。 　　1 ABCG2的基本特性 　　1.1 ABCG2的来源 1998年Doyle等[4]在乳腺癌耐药细胞系MCF-7/AdrVp中检测到一种新的肿瘤耐药相关蛋白，根据它的来源――乳腺癌细胞，同时具有多药耐药性，将其命名为乳腺癌耐药蛋白（breast cancer resistance protein，BCRP）。此基因属于ABC超家族亚族G的第2个成员，人类基因组命名委员会又将它命名为ABCG2。 　　1.2 ABCG2的基因及结构 人类ABCG2基因位于4q22～23，包括655个氨基酸残基、一个ATP结合域和一个疏水性跨膜结构域，是迄今为止在4号染色体上发现的唯一ABC转运蛋白，位于痛风易感性位点（MIM138 900）[5]。ABCG2基因跨度66 kb，包括16个外显子和15个内含子。ABCG2的mRNA大小为2.4 kb，相对分子质量约72.6×103。其结构上属于ABC蛋白家族半转运子，因为ABCG2具有6个MSDs和1个NBD，仅为ABCB1分子的一半，所以又称之为半转运蛋白。研究表明，ABCG2可能通过TM5-loop-TM6的相互作用，以同型寡聚物的形式存在，其结构域可形成活性二聚体[6]。完整的ABCG2二聚体模型带状图见图1。 　　1.3 ABCG2肾脏和肠道的表达 Huls等[7]研究表明，BCRP/ABCG2运输活动定位在人肾近端小 　　管刷状缘膜，这种定位与在小鼠、大鼠肾脏研究结果一致。Woodward等[8]实验也证实，极化的 　　LLC-PK1细胞中ABCG2作为一种转运蛋白及尿酸分泌蛋白定位于肾近端小管上皮细胞刷状缘膜，它 　　介导肾尿酸的分泌，是以前尚未发现的尿酸流出转 　　运体，尿酸的积累是依赖于细胞外的尿酸浓度，而尿酸排出取决于细胞内的尿酸浓度。Hosomi等[9] 　　通过观测静脉注射14C尿酸氧嗪酸处理的大鼠的复苏程度，发现尿酸排泄到尿液和胆汁中作为一个肾外消除途径，第一次直接证明了hbcrp/rbCRP有助于肠道和胆道排泄尿酸，在大鼠额外的肾脏排泄尿酸至少达1/4，在人类这是不可忽视的。Maliepaard等[10]研究也表明，ABCG2在肝细胞的表达提示胆汁排泄尿酸分泌很重要，但尿酸通过肠道的分泌比胆道要大得多，这意味着额外的肾尿酸排泄主要通过肠上皮细胞直接分泌到肠腔，而不是通过胆管，尿酸胆汁排泄应该是一个较小贡献的肾外排泄途径。 　　1.4 与尿酸相关底物 ABCG2被报道称，Sevelamer（非可吸收的水凝胶）在人类胃肠道非选择性吸附尿酸，并降低血尿酸浓度[11]，这种认识使得通过提高尿酸分泌入肠腔来控制血尿酸水平成为可能。此外，BCRP抑制剂Elacridar，使得尿酸肠道分泌减少，在Caco-2细胞，在基底顶侧尿酸表现出极化通量，这种通量在Elacridar面前几乎被取消[9]。Woodward