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华法林药物相关基因组学的研究进展 　　【摘要】临床上血栓栓塞性疾病的长期抗凝治疗是一个重要问题，目前华法林是需要长期抗凝治疗患者的最常用药物，据统计，全球有数百万患者在使用华法林，使卒中的相对危险度降低64%，全因死亡率降低26%。但是，由于华法林治疗窗窄、剂量变异性大、需要实验室频繁监测等原因使其应用率降低，华法林相关的药物基因多态性是引起剂量差异的其中因素之一，如何通过检测华法林的基因多态性来评估个体差异选择和调整合适的剂量，本文就药物华法林主要相关基因CYP2C9（cytochromeP4502C9）和VKORC1（vitamin K epoxide reductase complex 1）的检测指导临床对其合理应用做一综述。 　　【关键词】华法林；CYP2C9基因；VKORC1基因；基因多态性 　　【中图分类号】R973.2 【文献标识码】A 【文章编号】ISSN.2095-6681.2016.30.0.03 　　【Abstract】Anticoagulant therapy for a long time clinically on the thromboembolic disease is an important problem，warfarin currently is the most commonly used drug for patients who are needed an anticoagulant therapy for a long time.According to statistics，for the millions of patients all over the world，the relative risk of stroke is reduced by 64% and the gogbal mortality by 26% after the use of warfarin.However，its application rate is decreased for the narrow therapeutic window，large dose variability，frequent laboratory monitoring and so on.In this paper，the test of mainly related genes CYP2C9 and VKORC1 about warfarin，assessment of individual differences and adjustment and application on dosage are reviewed with a view to providing guidance basis for clinical rational use. 　　【Key words】Warfarin；CYP2C9；VKORC1；Gene polymorphism 　　华法林是全球较为大量使用的香豆素类抗凝药物，临床上常用R和S华法林的消旋混合物，如深人工心脏瓣膜置换术、静脉栓塞、心房颤动、髋关节置换术等患者。当前全球患有风湿性心脏病的人有数千万人，并且每年的增长速度惊人，达百万。所以随着风湿性心脏病（RDH）的进展，这些病人需要行人工心脏瓣膜置换术，术后服用华法林进行抗凝是一定的。但华法林有个体差异的存在，能达到20倍左右[1，2]，所以临床上常规性地给药引起不适反应的风险明显增高。 　　临床常以凝血酶原时间（PT）及国际标准化比率（international normalized ratio，INR）作其抗凝的监测指标。华法林在临床应用当中，个体差异明显，并且疗效也有较大的差异，所以每位患者的具体剂量较难控制，可能很小剂量也导致血栓或出血事件的发生，这给患者带来精神与经济上的压力。根据美国食药监督管理局的统计数据来看，华法林是十大引起严重不适反应的药品之一。 　　近些年?恚?由于分子生物学的快速发展，影响着华法林的使用剂量是由于药动和药效学大量相关基因的多态性造成了上述的个体差异。CYP2C9基因*1，*2，*3等位基因，和VKORC1基因G-1639A、C1173T基因是最重要的两个基因。CYP2C9和VKORC1是被公众所认可的影响华法林稳态剂量最主要的两种基因，华法林稳态剂量差异的30%～40%是由于CYP2C9*3和VKORC1 1639GA多态性。FDA建议服用华法林药品的病人需要检测CYP2C9*3和VKORC1 1639GA基因型，因而合理地给出药剂量。并且华法林剂量还有十分明显的种族差异，黄种人平均剂量是3.0 mg/d，白种人4.5 mg/d，?\种人5.7 mg/d[3-4]。另外