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第六章 循环系统药物 Circulatory System Agents 药物化学教研室 丛蔚 1 循环系统图 维持生命最重要的系统 2 循环系统药物特点 种类繁多且更替快 作用机制复杂 作用靶点多 新型作用机制药物不断出现 涉及化学、生物学、药理学的问题特别复杂 3 按药效分类 抗高血压药 抗心绞痛药 抗心律失常药 强心药 调血脂药 抗血栓药 4 按作用靶点分类 作用于受体药物：α、β、Ang II 作用于离子通道药物：Ca2+、Na+、K+ 酶抑制剂：ACE、HMG-CoA还原酶、血栓素合成酶及凝血酶 5 本章内容：按药效和作用机制分类 β受体拮抗剂(高血压、心绞痛、心律失常) 钙通道阻滞剂(高血压、心绞痛、心律失常) 钠、钾通道阻滞剂(心律失常) ACEI及Ang II受体拮抗剂 (高血压、心力衰竭) NO供体药物(心绞痛、心力衰竭) 强心药(心力衰竭) 调血脂药 抗血栓药 其他心血管药物 6 第一节 β-受体拮抗剂β-Adrenergic Receptor Antagonists 7 β受体的分布 主要分布 β1受体—心脏(兴奋β1引起心输出量增加) β2受体—血管和支气管平滑肌(兴奋β2引起血管和支气管平滑肌舒张) 同一器官可同时存在不同亚型 心房β1:β2为5:1 肺组织 β1:β2为3:7 8 β受体拮抗剂分类 按作用机制分类： 非选择性β受体拮抗剂：同一剂量对β1和β2受体产生相似幅度的拮抗作用。如普萘洛尔、纳多洛尔、吲哚洛尔、波吲洛尔 选择性β1受体拮抗剂：如普拉洛尔、美托洛尔和阿替洛尔 非典型的β受体拮抗剂：对α、β都有阻滞作用。如拉贝洛尔、卡维地洛 按结构分类： 芳氧丙醇胺 芳基乙醇胺 9 一、非选择性β受体拮抗剂 化学名： (±)-1-(异丙氨基)-3-(1-萘氧基)-2-丙醇 特点：同一剂量对β1和β2受体产生相似幅度的拮抗作用(β1/β2=1.9) 。 对热稳定，对光、酸不稳定，酸性溶液中侧链氧化分解。水溶液与硅钨酸试液呈淡红色沉淀。 10 普萘洛尔 Propranolol 普萘洛尔的结构特点 1-异丙氨基 2-丙醇 3-(1-萘氧基) S构型(左旋体) 活性强 11 1948年，Ahlquist首次提出肾上腺素受体有α和β两种亚型。 20世纪50年代，James Black提出对冠心病治疗新思路：阻断交感神经，减少心肌耗氧量。 1956-1957年，Black开始寻找和研究β受体拮抗剂。1957年发现3,4-二氯异丙肾上腺素(DCI)，但是有较强的内在拟交感活性。 异丙肾上腺素 DCI 12 普萘洛尔的发现 内在拟交感活性：有些β受体拮抗剂与β受体结合后除能拮抗受体外，对受体具有部分激动作用。 1962年发现用碳桥代替两个氯原子得芳氧乙醇胺类药物丙萘洛尔。 无内在拟交感活性，但有致癌倾向。 DCI 丙萘洛尔 13 普萘洛尔的发现 进一步在丙萘洛尔中引入一个氧亚甲基，并将侧链移至萘环1位，得芳氧丙醇胺类药物普萘洛尔。 无内在拟交感活性，也无致癌倾向 1964年正式用于临床 1988年，James Black因此获得诺贝尔生理学奖。 普萘洛尔的发现 丙萘洛尔 普萘洛尔 14 普萘洛尔的合成、杂质和代谢 合成原料为α-萘酚和氯代环氧丙烷。 未反应的α-萘酚成为杂质，用对重氮苯磺酸盐与之作用出现橙红色。 在体内代谢生成α-萘酚，与葡萄糖醛酸结合排出。 15 普萘洛尔的临床用途 心律失常(房性及室性早搏，窦性心动过速) 心绞痛(长期服用者，忌突然停药，支气管哮喘者忌用，变异型心绞痛不宜用。治疗心绞痛时多与硝酸酯类合用) 抗高血压(过去常作一线药物使用，现多被长效β受体阻滞剂所代替) 16 普萘洛尔的不良反应和注意事项 诱发哮喘(抑制β2受体引起支气管收缩，支气管哮喘患者禁用) 剂量个体差异大(剂量从小到大逐步增加) 停药反跳(长期服用，忌突然停药) 对脂肪和糖代谢有影响(高脂血症和糖尿病患者禁用) 17 优点：能克服用于抗心律失常时抑制心脏和诱发哮喘的副作用。 艾司洛尔、氟司洛尔：血浆半衰期7-8 min，用于室性心律失常，急性心肌局部缺血。 结构改造：超短效药物 引入易水解基团 (软药设计) 艾司洛尔 氟司洛尔 18 吲哚洛尔 每周服药1-2次 波吲洛尔 前药，羟基与 苯甲酸成酯。 作用长达96 h 纳多洛尔 每日服药1次 结构改造：长效药物 19 氧烯洛尔 阿普洛尔 其他同类药物 噻吗洛尔 β受体拮抗活性是普萘洛尔的8倍。 临床主要用于降低青光眼患者的眼内压。 20 β受体拮抗剂用于心律失常和高血压时，可发生支气管痉挛，并会延缓使用胰岛素后低血糖的恢复，使哮喘患者和糖尿病患者使用受到限制。 在普萘洛尔之后不久发现第一个选择性β1受体拮抗剂普拉洛尔。 二、选择性β1受体拮抗剂