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常见的个体化用药
吹响新时代的号角
——个体化用药
人类基因组计划
1990年正式启动人类基因组测序计划, 2003年完成。
识别人类基因组的所有大约3万个DNA
测定组成人类基因组DNA的约30亿对核苷酸的序列
主要内容
4
报告解读和系统建设
个体化用药—主要潮流,大势所趋
WHO:2000年提出,21世纪步入“3P”时代—预防(preventive),预测(predictable)和个体化(personal)
美国FDA:2006全美3600万份用药记录中,880万份(24.3%)使用了说明书中有基因组生物标记信息的药物。
FDA:2011.12,已经批准130个需要患者基因信息指导才能准确治疗的药物,涉及约30%的患者。
三甲评审标准要求:进行个体化给药方案的研究与监测
纳入《全国医疗服务价格项目规范》
药物基因组学
药物治疗的个体差异现象无法用传统药动学和药效学解释
药物基因组学和遗传药理学
药物基因组学 ( Pharmacogenomics, PGx) :
研究DNA如何影响药物反应
遗传药理学(Pharmacogenetics, PGt) :
研究DNA变异如何引起药物反应差异
属于药物基因组学的范畴
= 药理学 + 基因组学, 目标:
药物反应的遗传易感性
个体化药物治疗
根据个体的遗传结构选择适合病人的药物种类和剂量
传统用药的新变革
药物作用受药物代谢、转运、靶点多态性控制
药代动力学
药效动力学
药物疗效和毒性的个体差异
基因组
基因变异 (单核苷酸多态性)
药物靶点
药物转运体
药物代谢酶
传统用药
个体化用药
100mg
500mg
100mg
10mg
超强代谢者
强代谢者
中等代谢者
弱代谢者
根据CYP2D6基因型选择剂量
功能性:
CYP2D6*1
功能降低:
CYP2D6*2,*9, *10,*17
无功能:
CYP2D6*3,*4,*6
基因缺失:
CYP2D6*5
Xie HG, Personalized Medicine (2005) 2(4), 325–337
个体化用药
新的医学模式:个体化治疗
(Personalized Therapy),根据分子诊断提出治疗方案
诊断
分子诊断-预测反应
治疗
理想反应
药理学 + 基因组学
个体化用药-个体化医学的先行领域
病人
A 药
ADR
B 药
循证医学
病人
分子诊断
ADR
目标药
个体化用药
健康体系
循证医学
个体化用药
疗效不同-浪费资源和时间
常见和不可预知的药物不良反应
基因与药物作用的关系原理
蛋白合成
举例:抗癫痫药丙戊酸钠的相关代谢酶——CYP2C19
其基因最主要的两个突变位点
CYP2C19*2:第5外显子681位 G→A
CYP2C19*3:第4外显子636位 G→A
关于CYP2D6的表型判断
举例:关于CYP2D6的表型判断,CYP2D6属于细胞色素P450酶
常见药物代谢酶基因型及表型判断
个体化药学临床应用的意义
三甲评审药剂科达标
缩短平均住院日
降低医疗事故发生率
提高医院收入
为临床用药提供更精确的指导(精准剂量,减少不良反应,药物相互作用等)
个体化用药降低结肠直肠癌治疗费用 - 美国
治疗有效者平均每人节省60%费用
40%疗效不好的病人避免罕见副作用
有效率没有改变,为 25%
Langreth, R. (2008), ‘Imclone’s Gene Test Battle’, F, 16 May
进行Kras检测
不进行 Kras检测
$22.800
$38.000
$97.022
$156.554
是否进行Kras检测实行爱必妥个体化治疗费用 的比较
$0
$50,000
$100,000
$150,000
$200,000
平均治疗费用/人
平均治疗费用/有效病人
“个体化药学服务平台”的特点
CYP2C9*2
No enzymatic activity
430C>T (Arg144Cys)
Cys
单核苷酸多态性 (SNP)
导致人类遗传易感性的重要因素
导致人类药物代谢和反应差异的重要因素
GT突变
野生型 突变型
纯化PCR产物
基因芯片
焦磷酸测序
双脱氧标记
毛细管电泳
RT-PCR
实时荧光PCR
采集标本
标本预处理
杂交测序
个体化药学服务平台
出现污染的高风险环节
低风险环节
“个体化药学服务平台”的特点
1、杂交测序:无扩增,更简洁。不需“临床基因扩增检验实验室认证”。
2、越简单的技术,越适用于临床。免费配备检测设备。
3、“中国个体化药学联盟”在扩展过程中,逐渐形成全国的结果互认网络。
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