二甲双胍对血清血清素水平的影响及与二甲双胍所致腹泻的关系-内科学(内分泌与代谢病)专业论文.docxVIP

二甲双胍对血清血清素水平的影响及与二甲双胍所致腹泻的关系 专业：内科学（内分泌与代谢病） 研究生：温 雯 导师：张 淼 教授 【摘要】 目的 观察健康成人服用二甲双胍前后血清中血清素（5-HT）水平的变化，了解 二甲双胍对血清中 5-HT 水平的影响，及血清中 5-HT 水平与服用二甲双胍后出现 的胃肠道反应（腹泻）是否相关;方法 41 位健康成人志愿者,服用二甲双胍后 19 位出现腹泻（腹泻组);另外 22 位未出现腹泻（无腹泻组);采用高效液相色谱- 紫外检测法测定服用二甲双胍前后血清中 5-HT 的水平。结果 1.健康成人服药前 0 分钟、30 分钟、60 分钟 5-HT 水平（ng/ml)为 76[8,217]、102[38,218]、 96[36,248]；服药后 0 分钟、30 分钟、60 分钟 5-HT 水平（ng/ml）为 68[12,218]、 90[10,170]、114[44,276];5-HT 水平在服药前于餐后 30 分钟达峰值,服药后从 0 分钟至餐后 60 分钟呈现上升趋势;服药后 30 分钟 5-HT 水平降低（p＜0.01）。2. 腹泻组服药后 0 分钟 5-HT 水平高于无腹泻组（P＜0.05);腹泻组服药后 0 分钟、 30 分钟 5-HT 增幅高于无腹泻组（P＜0.05）。相关分析显示，服药后 30 分钟 5-HT 降低可能是不发生腹泻的保护因素（P＜0.05）。结论 二甲双胍所致腹泻可能与 5-HT 水平变化有关，服药后 5-HT 水平的降低可能是不发生腹泻的保护因素。 【关键词】 二甲双胍,血清素,腹泻 前言 二甲双胍作为主要的双胍类口服降糖药物,其主要的作用机制是通过改善 外周胰岛素敏感性，及减少肝葡萄糖的生成降低血糖。据 ADA、IDF 糖尿病指 南和《中国 2 型糖尿病防治指南》（2010 年版）,二甲双胍已经作为 2 型糖尿病患 者一线用药,以及联合用药中的基础用药[1]。但约 30%患者在服用二甲双胍后， 由于出现严重胃肠道反应（腹泻、呕吐）而放弃二甲双胍的治疗，该胃肠道反应 （腹泻、呕吐)发生的原因还未被证实,可能的机制包括肠降血糖素(GLP-1),刺激 肠道分泌血清素（5-HT),胆汁盐的吸收不良以及葡萄糖代谢的变化等[2]。 血清素(5-HT)作为一种吲哚衍生物,在体内具有多种生物学活性。5-HT 是由 肠嗜铬细胞（EC）摄取色氨酸（Trp），在胞浆内经由一系列的酶促反应生成， 并储存于囊泡内的。5-HT 最终代谢生成 5-吲哚乙酸,由尿液排出体外[3]。5-HT 在 众多牵涉到消化蠕动的神经递质中,扮演了关键角色[4]。5-HT 受体可分:5-HT1（A- E, P）、5- HT2A,B,C、5-HT3、 5-HT4、5-HT5、 5-HT6 及 5-HT7 ,共 7 类 15 个 亚型[5]。EC 细胞在肠道受到刺激时释放 5-HT,并与 5-HT3 受体结合，分布于肠肌 神经元的 5-HT3 受体可介导 5-HT 能中间神经元突触的快兴奋性神经传递,使胆碱 能神经元释放乙酰胆碱增加，引起胃肠道症状。内源性 5-HT 含量的改变，可能 引起胃肠道粘膜血流量、肌纤维运动状况和腺体分泌情况等发生变化，导致胃肠 道疾病的发生,如腹泻、便秘等[6]。 Bellini 等人的研究发现，在发生腹泻型肠易激综合征（D-IBS）的患者，其血 小板膜上 SERT 结合力和密度降低 ,并且 D-IBS 症状的严重度与 5-HT 再摄取能 力降低相关[7]。Atkinson 发现发生 D-IBS 的患者，其禁食时及餐后血浆中 5-HT 含量升高[8]。目前把内脏高敏感性和肠道的动力异常作为肠易激综合征（IBS） 主要的发病机制，即在发生 IBS 时，肠道 EC 细胞数量、黏膜内 5- HT 含量、5-HT 释放及重摄取都有可能发生异常,导致作用于肠道各种 5- HT 受体亚型的有效 5-HT 量发生变化,引起肠道症状[6]。现已证实 5-HT1A、5-HT1P、5-HT2、5-HT3、 5-HT4、5-HT7 受体存在于消化道。其中尤以 5-HT3 和 5-HT4 受体研究较多且深 入,相关制剂如替加色罗和阿洛司琼等也已经于临床应用。5-HT3 受体的主要作 用是肠至脑的信息传递,启动脑肠互动[9]。在 IBS 时，5-HT 则主要通过与 5-HT3 受体结合，在腹部不适和内脏高敏感等肠道异常中发挥重要作用。 二甲双胍具有与已知的 5-HT3 受体激动剂（5-HT3）类似的结构[10-12]。有实 验表明，给予这些 5-HT3 受体激动剂会引起呕吐和腹泻，并已做成相关的动物 模型[13-15]。一些抗癌药物如顺铂和达卡巴嗪的副作用，就是由于小肠嗜铬细胞释 放血清素引起的。昂丹司琼