促肾上腺皮质激素释放因子Ⅰ型受体同源建模及作用机制研究-药剂学专业论文.docxVIP

中文摘要 促肾上腺皮质激素释放因子（Corticotrophin releasing factor，CRF）作为神 经内分泌肽的同时，在中央神经系统神经传递中也具有重要的作用。在应激刺激 下，由下丘脑室旁核细胞分泌 CRF，激活促皮质素细胞上的 CRF1 受体，从而刺 激肾上腺皮质分泌皮质激素，最终导致一系列生理功能和行为反应。因此，CRF1 受体成为治疗神经精神疾病药物的潜在靶标，而 CRF1 受体抑制剂的设计和合成 也成为当前研究的热点之一。 本课题采用了同源建模、分子对接和分子动力学的方法，探讨了 CRF1 型受 体蛋白与抑制剂分子相互作用的机制。 首先通过使用 MODELLER 9V7 软件，将已报道晶体结构的三个 GPCR 家族 蛋白作为模板蛋白，运用不同的方法进行人工手动比对，大量生成 CRF1 型受体 蛋白三维晶体结构，并使用评价软件进行合理评分，最终获得较为合理的 CRF1 型受体蛋白三维结构。其次 14 个不同类型的抑制剂通过分子对接软件 AutoDock v4.0 被对接到模建获得的 CRF1 型受体蛋白结构中，以寻找其结合机制。所得 结果得出这 14 个抑制剂与 CRF1 型受体蛋白结合主要采用的结合模式，抑制剂 分子主要由三模块(P1，P2 和 P3)组成。14 个抑制剂的活性值与得到的结合能之 间具有良好的线性关系(R2=0.806)。同时，结果表明 CRF1 型受体蛋白的 C 287、 F 289、F 359、F 373、I 374 等残基在结合的模式中起到关键的作用。最后对于 抑制剂 I1-I14 与 CRF1 受体蛋白复合物的十四个体系的分子动力学验证表明，分 子对接所得到的抑制剂的构象是稳定合理的，从而证明分子对接结果是合理的。 CRF1 型受体蛋白抑制剂及 CRF1 型受体蛋白的结合模式研究，为进一步研 究 CRF1 型受体蛋白抑制剂提供理论参考，对新型结构的 CRF1 型受体蛋白抑制 剂的设计也具有重要意义。 关键词：促皮质素释放因子 1 型受体，同源建模，分子对接，分子动力学， MM/GBSA，能量分解 ABSTRACT Corticotropin releasing factor (CRF) is an important neuroendocrine peptide and an important neurotransmitter of the central nervous system. Human body secrets CRF from the hypothalamic paraventricular nucleus cells because of the stimulation of stress and then promotes the pituitary cells to secrete adrenocorticotropic hormone (ACTH) into the bloodstream circulatory system, thereby it makes the secreting of corticosteroids from the adrenal cortex. And the ending is leading to a series of physiological functions and behavioral responses. Thus, as a potential target for treatment of neuropsychiatric diseases, drug design and synthesis of the CRF1 receptor antagonist has become very hot. Through homology modeling, molecular docking and molecular dynamics methods, this topic to investigate the mechanism of the interaction of the CRF1 receptor protein and inhibit molecules. This article has explored some applications of computer-aided drug design methods in CRF1 receptor. MODELLER 9V7 software, which have been reported recetently, has been use to build three-dimensional crystal structur