二甲双胍对食管鳞癌细胞的生长抑制-生物化学与分子生物学专业论文.docxVIP

汕头大学医学院硕士学位论文 摘 要 二甲双胍是一个被广泛使用的安全有效的抗糖尿病药，除了降血糖作用，它的其他作 用也逐渐被人们发现，而其中二甲双胍的抗肿瘤效应得到越来越多的重视。大量的研究显 示二甲双胍可以大幅降低 II 型糖尿病人罹患癌症的风险并显著改善肿瘤患者的预后。此 外，越来越多的实验性研究发现二甲双胍对肿瘤细胞具有抗增殖、抑迁移侵袭、促凋亡自 噬和促进放化疗敏感性等作用，它在乳腺癌、肺癌、胃癌、子宫内膜癌、肝癌、甲状腺髓 样癌、白血病和头颈部鳞癌等肿瘤中都被证实具有抗肿瘤作用。然而二甲双胍在食管鳞状 细胞癌中的作用还没有得到十分充分的研究，二甲双胍在食管鳞状细胞癌（ESCC）中的抗 肿瘤机制也未明确。因此，我们对二甲双胍在食管鳞状细胞癌体内体外的抗肿瘤效应进行 研究，并对其机制进行初步的探讨。 MTT 和平板克隆形成实验显示，二甲双胍在体外显著抑制 ESCC 细胞系生长能力，并且 这种抑制作用与二甲双胍剂量呈现依赖关系。其次，ESCC 细胞被接种到裸鼠皮下并用二甲 双胍及溶剂进行处理，结果显示二甲双胍在体内可以有效抑制 ESCC 细胞皮下成瘤。体外 ESCC 细胞 pH3 免疫荧光和裸鼠异种移植肿瘤组织 PCNA 免疫组化染色结果显示二甲双胍抑 制了细胞的增殖能力。二甲双胍的这种对细胞增殖能力的抑制作用与它对 p-Stat3 和 cyclinD1 的表达抑制作用呈现相同的趋势，western blot 和免疫组化结果显示二甲双胍处理 显著抑制了 p-Stat3 和 cyclinD1 蛋白水平的表达，呈现时间和浓度依赖关系，此外敲除 Stat3 下调了 p-Stat3 表达，并进一步增强了二甲双胍对 ESCC 细胞生长能力的抑制作用。因此， 在二甲双胍抑制食管鳞癌细胞增殖能力过程中，Stat3 信号通路发挥了非常重要的作用。 关键词：二甲双胍；食管癌；Stat3；细胞增殖 I 汕头大学医学院硕士学位论文 Abstract Metformin is a widely used antidiabetic drug with an established efficacy coupled with a favorable safety profile and low cost. In addition to the sugar lowering function, its other roles were also found gradually, among them the anti-neoplastic effects received more and more attentions. An increasing number of studies have associated metformin treatment with a decrease of cancer risk. Moreover, it has also been reported that metformin treatment is associated with improved outcomes in cancer patients. In addition, numbers of experimental studies found that metformin can inhibit cell proliferation, migration, invasion and promote apoptosis, autophagy and the sensitivity of radiation and chemotherapy in breast cancer, lung cancer, gastric cancer, endometrial cancer, liver cancer, medullary thyroid carcinoma, leukemia and head and neck squamous cell carcinomas. However, the role of metformin in esophageal squamous cell carcinoma had not been well researched, its anti-neoplastic mechanism in esophageal squamous cell carcinoma was not clear sufficiently. Here, we investigate the in vitro and in vivo anti-neoplastic effects of metformin on ESCC cells, and i