非生物性复杂药品non-biologicalcomplexdrugNBCD审查相似性.PDF

非生物性複雜藥品(non-biological complex drug, NBCD) 審查相似性考量的重點 1 2 杜建龍 徐立峰 前言 近年來伴隨著生物技術與藥物科技的發展，提供了更多元醫藥品的開發，亦促使許 多結構複雜的新興藥品上市 。而相較於傳統的小分子學名藥品以及大分子生物相似性藥 品 ，其審查法規已漸趨完整，介於兩者之間的非生物性複雜藥品(non-biological complex drug, NBCD) ，其後續產品(follow-on products) ，又稱複雜學名藥(complex generics)的管 理 ，則是未臻完備 。因此本文將就美國及歐盟對於非生物性複雜藥品 ，審查相似性考量 的重點進行介紹，以做為我國法規單位管理及製藥界研發此類產品的參考。 非生物性複雜藥品 非生物性複雜藥品 ，此一名稱首先出現於 2011 年探討複雜性藥品療效相等性的文 [1] 章中 ，定義為擁有非生物性來源之活性成分，並具有非同質性分子(homo-molecular) 結構 ，無法以物理化學分析方法完整分離、定量與定性之藥品，其臨床療效與結構物化 特性的關聯性 ，目前尚不明確 ，惟其藥品的組成、品質以及體內活性 、療效等 ，已被認 [2] 定與其產品的製程以及劑型 ，具有高度的相關性 。此類產品包含了：liposomes 、iron– carbohydrate drugs 、glatiramoids 等。 相較於小分子學名藥品已可運用物化特性分析方法 、以及生體相等性試驗，來證明 其與原開發廠產品具有一致的藥劑學品質以及相似的療效，複雜性藥品(包含生物性及 非生物性) ，由於無法明確地分析物化特性，以及療效安全性與製程、劑型的高度相關 性，其後續產品如何以藥劑相等性(pharmaceutical equivalence, PE) 以及生體相等性 (bioequivalence, BE) ，來證明其與原開發廠產品具有療效相等性(therapeutic equivalence, TE) ，為法規單位在管理上，以及製藥界在開發此類產品所面臨的主要挑戰 ，其中，尤 以NBCD 在PE 以及BE 的證明上最為艱難(圖一)[3] 。 1 財團法人醫藥品查驗中心藥劑科技 組 2財團法人醫藥品查驗中心諮詢輔導中心 RegMed 2018 Vol. 91 1 圖一 、複雜性藥品達成PE 與BE 困難度分布圖[3] 目前，各國法規單位對於NBCD 類型的學名藥 ，並未設立單獨的審查流程，而是依 據既有之案件類別來進行科學性審查，例如USFDA 是依據Food, Drug Cosmetics Act 將其列為abbreviated new drug applications (ANDA)案件審查(圖二(A)) ；而EU EMA 則是 適用abridged applications (圖二(B)) ，以centralized procedure 或者national procedure ，依 據Article 10(1)或者Article 10(3)來進行審查，而Article 10(1)與Article 10(3) 的差別在於 療效相等性是否得以單一個生體相等性試驗作為支持，其中 Article 10(3)需要提供其他 臨床前或者臨床試驗資訊以作為審查的依據。 僅管USFDA 以及 EU EMA 目前未將NBCD 學名藥，與一般小分子學名藥在審查 流程上進行區隔，惟基於NBCD 有與生物性藥品具有複雜之結構，物化性質無法被完整 定量、定性等的類似特性 ，目前USFDA 以及EU EMA 對其查驗登記技術性資料要求 ， 則比照生物相似藥品，一般包括化學製造與品質管制、臨床前動物試驗以及人體臨床試 驗等不同資料，惟實際要求仍視個別產品的特性而有所不同