1.EMT-and-cancer-stem-cells-初稿.docxVIP

第十一章 恶性肿瘤上皮间质转化与肿瘤干细胞………………………王冠军（李薇） 基本概念 1.上皮间质转化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)：是指上皮细胞去除已分化表型（如上皮性钙粘蛋白：E-cadherin），包括细胞-细胞间粘附、顶底极性、运动能力低等特性，而获得了某些间充质细胞的表型（如纤维粘连蛋白：fibronectin），包括移动、侵袭、抗凋亡等特性。EMT被认为是肿瘤转移过程中出现的重要演变。 2.间充质上皮转化（mesenchymal-epithelial-transition，MET）: 肿瘤上皮细胞获得EMT后进入微血管和/或淋巴管，在循环中经过间质-上皮转变(MET)，成为增殖能力强的上皮细胞。 3.肿瘤干细胞(cancer stem cell，CSC)学说：肿瘤组织或者肿瘤转移灶中存在极少的且具有无限自我更新能力并可导致肿瘤发生的细胞—肿瘤干细胞，CSCs与肿瘤发生、复发和转移的密切相关。 第二节：上皮间质转化与肿瘤干细胞与恶性肿瘤生物学行为 上皮间质转化（EMT）与肿瘤恶性生物学行为 1.1 上皮间质转化（EMT）的分子标志 EMT过程是细胞丢失上皮相关标志，转而表达间质细胞表型，并获得侵袭转移能力的特征。EMT过程中上皮相关分子标志丢失表现为：eq \o\ac(○,1)维持上皮细胞极性及细胞间粘附相关蛋白表达降低，如E-cadherin、RhoA及Plakophilin 2等；eq \o\ac(○,2)部分上皮细胞间粘附蛋白存在异常定位，如β-catenin，正常情况位于细胞膜，而在EMT时却定位于细胞浆；eq \o\ac(○,3)细胞经历EMT时上皮细胞角蛋白（cytokeratins）表达下降，如cytokeratin-8与cytokeratin-18。EMT过程中细胞迁移及浸润有关基因表达增强，如波形蛋白（Vimentin）在EMT时过表达，Vimentin是Invadopodia成熟的先决条件，而后者是细胞浸润必不可少的。在EMT过程中，与肿瘤细胞侵袭相关的转录因子，如Notch1、Slug、Snail及Twist异常表达，导致肿瘤细胞的侵袭性增强。表1列出EMT中部分异常表达的分子标志。 表1 EMT异常表达的分子标志 标志 功能 分布组织 EMT下调分子标志 α-catenin 细胞粘附分子 肺 β-catenin（细胞膜） 细胞粘附分子 结肠、胰腺（NET） Claudin 细胞粘附分子 食管、乳腺 Cytokeratins 角蛋白 肺、食管 E-cadherin 细胞粘附分子 结肠、乳腺、肺、卵巢、食管等 Occludin 细胞粘附分子 卵巢 EMT上调分子标志 Brachyury 转录因子 前列腺、乳腺、肺 b-catenin（胞浆/细胞核） 转录因子 乳腺、宫颈 EGFR 酪氨酸激酶受体 宫颈 N-cadherin 细胞粘附分子 卵巢、前列腺 Notch-1 转录因子 前列腺 p16INK4a 细胞周期调控因子 结肠、移形上皮 Slug 转录因子 乳腺、卵巢 Snail 转录因子 乳腺、宫颈、卵巢 TTF-1 转录因子 肺 Twist 转录因子 乳腺、胃 Vimentin 细胞骨架细丝 乳腺、食管、宫颈 ZEB1 转录因子 结肠、乳腺、卵巢 1.2 上皮间质转化（EMT）在恶性肿瘤浸润、转移中的作用及与肿瘤患者预后的关系 EMT最重要的临床意义是其与肿瘤浸润及转移有关。首先，侵袭性强的肿瘤细胞通常呈EMT样表型，如伴有E-cadherin表达缺失或突变，表达Vimentin；前列腺癌发生骨转移灶细胞Notch-1水平明显高于原发灶。其次，EMT使肿瘤细胞获得了更强的侵袭性，如低氧通过诱导Slug及Snail表达上调，增强了乳腺癌细胞迁移及浸润能力；Snail通过诱导EMT加速恶性黑色素瘤细胞的转移及扩散。由于在大多数组织病理标本中，肿瘤为多细胞转移，而间充质样肿瘤细胞少见，需要进一步确定EMT在转移中的作用。 大量临床研究证实了EMT与肿瘤患者预后密切相关：前列腺癌根治术后，EMT相关分子的表达是其生化复发的独立预后因素；三阴性乳腺癌患者Vimentin高表达与不良预后有关。但仍然有一定争议，lee等发现EMT分子标志与乳腺癌患者无病生存率及总生存率均无关，提示EMT可能在不同类型、不同分期的预后作用可能不同。另外，由于肿瘤标本中不同区域肿瘤细胞的异质性存在，因此手术标本EMT相关分子标志表达情况尚不能代表肿瘤整体情况。而且，由于尚缺乏统一的EMT评价标准，在不同研究中，定义为EMT的基因类型及数量均不尽相同，从而降低了这些研究的可比性。 2. 调控上皮间质转化（EMT）的信号转导通路 EMT受细胞内信号转导系统的精确调控：细