天然蒽醌抗肿瘤作用机制研究进展..docVIP

天然蒽醌抗肿瘤作用机制研究进展 ［关键词］蒽醌类;抗肿瘤药，植物型；植物，药用通 过对多种中药抗肿瘤活性成分筛选实验发现，大黄、茜草及 芦荟等中药具有抗肿瘤活性成分，此类中药主要是具有蒽醌 母核的化合物，如大黄素、大黄酸及芦荟大黄素等.目前临 床上常用的抗肿瘤药物阿霉素及米托蒽醌的基本母核亦是 蒽醌结构，提示具有蒽醌类母核结构的化合物具有抗肿瘤活 性. 1抗肿瘤蒽醌类化合物 大黄素大黄素为蒽醌类天然色素，是常用中药材大黄、 虎杖、芦菩、决明子及何首乌等的主要有效成分之一，化学 名为1, 3, 8-三羟基-6-甲基蒽醌. 大黄酸大黄酸属单蒽核类1，8-二羟基蒽醌衍生物， 可从大黄、何首乌及虎杖等药材中分离提纯. 蒽衍生物蒽衍生物是广泛分布于植物界的色素，是多 种中草药的有效成分.据报道已从芦荟中分离提取出具有高 效杀伤肿瘤细胞作用的蒽衍生物，包括羟基蒽醌衍生物和蒽 酚衍生物［1 ］.孟云等［2］报道，芦荟属植物含有6种蒽 醌类化合物，即芦荟大黄素、大黄素甲醚、大黄酚、大黄素、 大黄酸及1，8-二羟基-9，10-蒽酮-3-甲基-丙酸酯. 2天然蒽醌类化合物抗肿瘤作用机制 诱导肿瘤细胞凋亡大黄素对多种癌细胞具有细胞增 殖作用.它可通过增加Bu25TK细胞核凝聚、膜联蛋白粘合及 DNA断裂而抑制宫颈癌细胞的DNA合成并诱导凋亡，其途径 是Casp ase介导的线粒体途径，表现在Cas pase_3， Caspase-9的激活和多糖酶的断裂［3］.大黄素可诱导人肝 癌细胞系Mahlavu, PLC/PRF/5, HepG2的凋亡，且抑制生长， 具有时间及剂量依赖性.大黄素通过激活Caspase-3, Caspa se-9导致细胞DNA断裂凋亡，使细胞中产生活性氧物质，细 胞内线粒体跨膜电位降低，提示活性氧物质和氧化应激在凋 亡过程中起重要作用.大黄素通过诱导活性氧物质含量的增 加，降低线粒体的跨膜电位及激活Caspase而诱导3种肝癌 细胞系凋亡［4］.大黄素对人早幼粒白血病HL-60细胞表现 出细胞毒性［5］，凋亡特征包括DNA梯度密度增加、细胞形 态学改变、凋亡小体出现及亚二倍体细胞数量增长等.大黄 素可使HL-60细胞抗凋亡蛋白Mcl-1含量减少，而其他Bcl-2 族蛋白，即Bax，Bcl-2, Bcl-XL, Bad的含量保持不变，通 过激活Caspase -3可有效地诱导HL-60细胞的凋亡.大黄酸 对KB细胞具有诱导凋亡作用，可抑制肿瘤细胞呼吸链，影 响氨基酸及糖类代谢中间产物的氧化和脱氢，抑制生物大分 子物质的合成，抑制肿瘤细胞核苷的跨膜转运，增加淋巴细 胞的流动性.它通过影响质膜的氧化还原系统来抑制人神经 胶质瘤细胞增殖，通过影响细胞膜的相关功能来抑制艾氏腹 水癌细胞的增殖.大黄素与丝裂霉素合用可增强KB细胞的凋 亡效应[6]. 逆转肿瘤细胞多药抗药性作用有学者采用3H-胸腺嘧 啶检查掺入法测定小鼠艾式腹水癌细胞的核苷转运作用结 果发现大黄素可抑制小鼠艾氏腹水癌细胞对3H-胸腺嘧嚏核 苷的跨膜转运，IC50为umol/L.采用MTT法检测不同药物的 细胞毒作用发现，大黄素可增强5-氟脲嘧啶、丝裂霉素及氨 甲喋呤对肝癌BEL-7402细胞的细胞毒性作用，并可部分逆 转入乳腺癌MCF -7/Adr细胞对阿霉素的抗药性.采用流式细 胞法进行测定P-糖蛋白功能及表迗实验，结果表明大黄素可 增加罗丹1 23在人乳腺癌MCF-7/Adr细胞中的蓄积，并减少 排出，长时间作用可降低P-糖蛋白功能和表迗.据报道，大 黄素逆转肿瘤细胞多药抗药性的作用与抑制核苷转运及降 低P-糖蛋白的功能和表达相关[7]. 酶抑制剂大黄素是酪氨酸激酶抑制剂，在抑制 src-Her-2/neu, ras致癌基因表达上具有高选择性[8]. 它作为酪氨酸激酶抑制剂，通过竞争ATP结合位点来抑制酪 氨酸激酶活性[9].大黄素可阻碍HER-2/neu过度表达的乳 腺癌细胞的恶性表型转化，增强paclitaxel的抗癌作用[10, 11] ? 影响肿瘤细胞的增殖及细胞周期大黄素可引起u -ras转化细胞S，G2/M期停滞[12].研究发现，大黄素作 用后PG细胞的生长周期停滞于G2/M期，伴随着S期细胞数 的相应减少，提示大黄素抑制PG细胞增殖的主要途径是阻止 G2期细胞进入M期.研究结果表明，p34cdc2, cyclinBl复 合物在真核细胞G2期到M期进入过程中起重要作用［13］. 大黄素引起的PG细胞G2/M期阻滞的主要机制之一是它降低 cycl inBl的表迗水平，进而抑制cycl inBl及其复合物的功 能，导致细胞生长周期阻滞［14］.徐丽敏等［15］通过体 外培养Colo-16细胞株，片段化DNA检测发现，大黄酸可使 p34edc2蛋白酶不显活性，失去