常见的遗传药理学.ppt

非甾体类抗炎药如双氯芬酸和布洛芬。 CYP2C9*1，2，3白种人的发生率为70%、22%、8%；东方人的发生率为92%、0%、8% 心血管药（普萘洛尔），抗精神病药（丙米嗪、美酚妥因、 地西泮），消化道药物（奥美拉唑、西米替丁），其他（甲苯磺丁脲、华法林） PM白人发生率为3-5%，东方人13-23%，中国人14.3% CYP2C19*2亚裔人发生率为25%，白种人为13% ； CYP2C19*3亚裔人发生率为8%，白种人为1% 但已知经其催化代谢的药物却多达80 余种，占P45030%，仅占肝脏中总CYP的1%-2%，其催化代谢的药物有β受体阻滞剂、抗心律失常药、抗高血压药、抗精神病药等。 CYP2D6多态性与某些疾病的易感有关； CYP2D6的多态性表型在中国人中的发生频率低于1%， 不同CYP2D6等位基因的频率存在着种族差异。白种人PM发生率为5%-10%，中国人为1%。 NAT代谢的药物有异烟肼、咖啡因、氨苯砜、肼苯哒嗪、普鲁卡因胺等。 中国大陆慢乙酰化代谢者25.6%；快代谢者49.3%；中间代谢者25.1%。 33kD和31kD的蛋白质同源性87%；目前发现的突变等位基因6种，分为低活性和高活性的等位基因。有9种最为常见突变等位基因多数是因为NAT2*4 发生了点突变，而使限制性酶切位点增加或丢失。 柳氮磺吡啶 本品为磺胺类抗菌药。属口服不易吸收的磺胺药，吸收部分在肠微生物作用下分解成5-氨基水杨酸和磺胺吡啶。5-氨基水杨酸与肠壁结缔组织络合后较长时间停留在肠壁组织中起到抗菌消炎和免疫抑制作用 受体（receptor）：是细胞在长期进化过程中形成的，对生物活性物质具有识别和结合能力，并能介导细胞信息转导功能的蛋白质。 配体或配基（ligand）：与受体特异性结合的生物活性物质。 基因的突变：点突变、剪切突变、插入/缺失 受体氨基酸序列的变化，可使受体蛋白的极性、稳定性和空间构象的变化，从而影响受体功能。如雄性激素受体异常。受 体结构中包含两种调节物质. β2受体激动剂：沙丁胺醇、叔丁、喘宁 上调：长期使用受体抑制剂，导致受体数目增加 下调：长期使用受体抑制剂，导致受体数目减少 蛋白质的四级结构：蛋白质的二级结构是指多肽链骨架盘绕折叠所形成的有规律性的结构；蛋白质的三级结构是整个多肽链的三维构象，它是在二级结构的基础上，多肽链进一步折叠卷曲形成复杂的分子结构 ；蛋白质的四级结构指数条具有独立的三级结构的多肽链通过非共价键相互连接而成的聚合体结构。 β2受体激动剂敏感性 P-糖蛋白存在于血-脑脊液屏障脉络网中，抑制许多药物在脑中蓄积，如地高辛、长春碱、 环孢素等。 P-糖蛋白是多药耐药(MDR1)基因编码的，其功能是在ATP作用下排除细胞内底物，如抗肿瘤 药、强心苷、免疫抑制剂等。 普遍认为，人群中存在肿瘤细胞内P-糖蛋白的过量表达和骨髓组织的低水平表达是造成患者对化疗不敏感并易产生骨髓毒性的原因 MDR4基因230个、MDR5基因76个、MDR8基因102个和MDR9基因70个; MDR2是一种特异性的有机离子通道蛋白，与铂类、伊托铂苷、阿霉素、表柔比星等药物的耐药性和转运有关。 ε2等位基因携带者患高脂血症和冠脉粥样硬化的危险性低； ε4等位基因携带者易发生高脂血症和冠脉粥 样硬化、ε4等位基因与血管紧张素转化酶基因有协同作用，显著增加再狭窄的危险、ε4等位基因携带者血浆总胆固醇和低密度脂蛋白含量高。 色氨酸86精氨酸Trp86Arg ；高三酰甘油血症和冠心病患者中G等位基因发生率低。 沉默突变：即同义突变，突变虽然替换了碱基，但氨基酸顺序未变，保持野生型的功能。 N-乙酰转移酶慢代谢者出现抗核抗体和红斑狼疮。 N-乙酰转移酶慢代谢者出现抗核抗体和红斑狼疮。 * 编码CYP2D6酶基因位于22号常染色体上，最常见的是CYP2D6*3A，CYP2D6*4A和*4B，CYP 2D6*5和CYP2D6*6A。 这些突变基因使酶的活性消失，并因此产生PM表型。 * * NAT代谢的药物有咖啡因、氨苯砜等。 慢代谢者长期接触芳胺类物质易患膀胱癌。 NAT多态性与结肠癌、直肠癌、淋巴癌、喉癌等癌症的发生有关。 NAT多态性与类风湿、系统红斑狼疮、糖尿病等疾病有关。 * （二）N-乙酰基转移酶 * 乙酰化代谢为三态代谢。快慢乙酰化代谢发生率有明显种族差异。 慢乙酰化代谢者：东方人群10-30%，西方人群40-70%。 乙酰化代谢多态性主要与NAT2基因变异有关。 * * NAT1和NAT2位于第8号染色体(8q21.1-21.3)，分别编码33KD和31KD的蛋白质。 NAT1的野生型为NAT1*4。目前发现6种突变等位基因。 NAT2野生型等位基为NAT2*4，有9种最为常