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雷公藤不良反应及其配伍减毒增效的研究进展 　　摘要：目前，雷公藤不良反应临床主要表现在消化、生殖、血液、心血管、神经、免疫等系统，本文收集整理近几年来国内外报道的雷公藤不良反应与配伍研究，并对其进行归纳总结。笔者认为，尽管迄今对雷公藤的毒性机制研究和配伍减毒增效研究已取得了一定成就，但研究尚不够深入、全面，需要以现代科学技术为支撑，多途径、多层次、多靶点的研究其分子作用机制，全面、深入地阐释其配伍减毒的机理。 　　关键词：雷公藤；毒性机制；减毒增效；综述 　　DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2014.08.043 　　中图分类号：R288 文献标识码：A 文章编号：1005-5304（2014）08-0126-04 　　雷公藤Tripterygium wilfrdii Hook.f.系卫矛科雷公藤全株或去皮木质部的藤本植物，又名断肠草、黄藤木、黄藤根等，其味苦、辛，性寒，有大毒，归肝、肾经，具有清热解毒、祛风除湿、舒筋活血通络、消肿止痛、杀虫止痒功效。研究表明，雷公藤具有抗炎、抗肿瘤、免疫调节及抗生育等多种生物活性[1-5]，对类风湿关节炎、肾小球肾炎、红斑狼疮等自身免疫性疾病具有较好的治疗效果[6]。随着研究的不断深入，雷公藤的不良反应报道越来越多，主要表现在消化、生殖、血液、神经、免疫等系统。目前，国内从中药配伍对抗雷公藤不良反应的研究相对较多，但相关机制涉及较少；国外研究雷公藤毒性作用的文献较多，但减毒方面的文献相对较少。笔者现从雷公藤的不良反应表现、分子机制研究及中西药配伍减毒增效方面作一综述，以期为相关研究提供参考。 　　1 雷公藤的不良反应 　　1.1 消化系统 　　雷公藤在临床应用中致消化系统的不良反应发生率较高，其损害在正常剂量范围内即可发生，多表现为恶心呕吐、腹痛腹泻、纳差、腹胀等，但一般停药后恢复良好。 　　对雷公藤甲素诱导肝细胞L-02凋亡的机制研究表明，雷公藤甲素可以抑制L-02细胞的存活，通过激活线粒体凋亡途径促进L-02细胞凋亡，下调Bcl-2与 　　基金项目：国家科技支撑计划（2012BA126B03）；安徽省科技厅2010年重点实验室计划（10111406029） 　　通讯作者：孟楣，E-mail：ahzyymm@163.com 　　Bax比率，促进细胞色素C（Cyt-C）释放，诱导活性氧（ROS）生成，进一步破坏线粒体膜，增加Cyt-C的释放，激活半胱氨酸蛋白酶（Caspase）-9和Caspase-3介导的细胞凋亡通路，最终诱导细胞凋亡[7]。同时，雷公藤体外诱导L-02细胞凋亡的机制与雷公藤甲素上调经线粒体呼吸链复合体Ⅰ、Ⅲ产生的ROS有关，亦可能与Bcl-2与线粒体中Cyt-C表达下调和p53、Bax与胞浆中Cyt-C表达上调有关[8]。 　　潘氏等[9]对75例雷公藤的不良反应进行分析，结果消化系统的不良反应有9例，主要为消化道症状，肾毒性不良反应有10例。任氏等[10]观察了不同剂量雷公藤多苷治疗类风湿性关节炎、肾病综合征、紫癜性肾炎所致肝损伤的发生率，发现小剂量雷公藤多苷肝损伤小，大剂量不良反应大，故建议临床应用应从小剂量开始，并定期检查肝肾功能，及时加用保肝药物降低不良反应的发生率。 　　1.2 生殖系统 　　雷公藤临床不良反应事件中生殖系统最为严重，女性患者主要表现为月经减少、闭经、卵巢早衰，男性患者主要表现为精子活力降低、数目减少、睾丸体积缩小、性欲减退；长时间用药使男性不育、女性闭经。 　　有关雷公藤对雄性生殖系统的睾丸组织产生毒性的分子机制显示，其毒性与阻碍睾丸组织微循环有关，雷公藤甲素可抑制睾丸组织原型内皮型一氧化氮合酶（eNOS）的表达；在对睾丸组织标志酶方面，雷公藤能显著降低睾丸中酸性磷酸酶（ACP）、透明质酸酶（HAase）的活性，进而影响精子获能和受精过程[11]。总之，雷公藤对雄性动物的不良反应主要表现为附睾尾内未成熟精子率及畸形精子率升高，睾丸和附睾的脏脑系数减小及发生明显病理学变化，其毒性机制与降低卵泡生成激素（FSH）、黄体生成激素（LH）和睾酮（T）的分泌有关。对雌性动物的不良反应主要表现为动情周期紊乱、卵巢和子宫发生明显的病理变化，其毒性机制可能与降低FSH、LH、雌二醇（E2）和孕酮（P）的分泌有关[12]。 　　赵氏[13]分析了雷公藤多苷片不良反应182例，结果生殖系统不良反应发生率为9.8%。付氏[14]在对雌性大鼠分别用雷公藤多苷40 mg/（kg?d）连续灌胃10周，免疫组化法检测血清内皮抑素、血管内皮生长因子（VEGF）及其受体Flk-1。染色显示后与模型组比较，卵巢血管中抑制血管生成的内皮抑素表达显著升高，VEGF及其受体Flk-1表达显著降低，卵巢血管横截面积变小，血管壁