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黄连碱药理活性的研究进展 　　摘要 黄连碱是一种天然的原小檗碱型生物碱季铵盐，存在于毛茛科和罂粟科的多种植物中，资源丰富。尽管有关黄连碱的药理研究还不深入，但已有文献报道其有抑制A型单胺氧化酶、选择性抑制和双重抑制血管平滑肌细胞增殖、抑制破骨细胞分化和功能、选择性调节血管平滑肌细胞中的多药耐药蛋白质、抗真菌、胃黏膜保护、细胞毒、心肌保护等一些药理活性。鉴于目前缺少对黄连碱研究的系统回顾和综述，该文对近年来发表的黄连碱药理活性研究文献进行整理和分析，为深入开展以药理活性为基础的黄连碱创新药物研究提供信息。 　　关键词 黄连碱；药理活性；研究进展 　　收稿日期 2013-03-29 　　基金项目 国家自然科学基金项目81202546） 　　通信作者 *秦海林， Tel：（010E-mail：qinhailin@imm.ac.cn 　　黄连碱（coptisine）是一种天然的原小檗碱型生物碱季铵盐，存在于毛茛科和罂粟科的多种植物中，资源丰富，且药理作用广泛。纯净的黄连碱为棕色棱状结晶，在水和常见的有机溶剂中溶解度甚小。在黄连中，其与小檗碱、巴马亭、表小檗碱、药根碱等其他结构类似的异喹啉类生物碱均以氯化季铵盐（通常称为盐酸盐）的形式共存。近年来，以黄连碱的药理活性为基础，以改善黄连碱在成药性方面的不足为手段，开展其创新药物研究已经成为黄连碱研究的一个新热点，但各种学术期刊上还缺少对黄连碱药理研究的系统回顾与整理。为了指导对黄连碱的深入研究，本文综述了近年来黄连碱药理活性研究的最新进展。 　　1 抑制A型单胺氧化酶 　　单胺氧化酶（MAO）在分解代谢儿茶酚胺和5-羟色胺方面起到了很重要的作用，能调节它们在大脑中的含量水平[1]。单胺氧化酶通过钝化外源性有毒的胺类化合物而起到保护大脑的作用[2]。根据特异性抑制剂和选择底物参数的灵敏度，将单胺氧化酶分为2种：MAO-A和MAO-B[3-4]。MAO-A优先氧化去甲肾上腺素和5-羟色胺，而MAO-B氧化β-苯乙胺和苄胺。每种具体类型的抑制剂可应用于治疗一些神经精神障碍疾病，如抑郁症，酒精中毒和精神分裂症等[4]。 　　Ro J S等[5]报道了在小鼠大脑中各种天然的异喹啉生物碱对单胺氧化酶活性的影响，结果显示小檗碱，巴马汀，黄连碱和去甲乌药碱有抑制单胺氧化酶的活性[6-8]。黄连碱比其他化合物的抑制活性更强。黄连碱抑制单胺氧化酶的活性甚至超过了异丙烟肼，但是抑制活性低于选择性单胺氧化酶抑制剂clogyline。以犬尿胺作为底物，黄连碱以浓度依赖性的方式对MAO-A表现出抑制作用，而对MAO-B没有抑制作用。黄连碱的浓度在2 μmol·L-1时对MAO-A的抑制率达到54.3%，IC50为1.8 μmol·L-1。这些数据显示黄连碱具有抑制MAO-A的活性。 　　通过Lineweaver-Burk倒数作图，进行动力学分析表明：黄连碱和犬尿胺竞争抑制MAO-A的活性。通过透析培育的混合物发现黄连碱抑制MAO-A的活性是可逆性的。黄连碱的作用是调节儿茶酚胺的含量。 　　黄连碱结构中具有离子相互作用位点（异喹啉环中带正电荷的氮原子）和氢键接受体（亚甲二氧基），这些基团可能与单胺氧化酶的底物结合而起到抑制效果。黄连碱与小檗碱，巴马汀非常相似，然而，黄连碱对单胺氧化酶的抑制作用大于小檗碱和巴马汀（小檗碱和巴马汀的IC50分别为98.2，90.6 μmol·L-1）[6]，这些结果表明：黄连碱和小檗碱（或巴马汀）之间的抑制作用和动力学模式有很大的不同，原小檗碱型生物碱在抑制单胺氧化酶活性方面的构效关系需要进一步研究。 　　总之，以上结果表明，黄连碱具有抑制单胺氧化酶的活性，并没有影响儿茶酚胺的生物活性，黄连碱的抑制形式具有可逆性和竞争性。 　　2 选择性抑制血管平滑肌细胞增殖 　　血管平滑肌细胞的异常和过度增殖是导致病理学上冠状动脉粥样硬化、血管成形术狭窄、高血压等疾病的关键。血管疾病的发病机制与血管平滑肌细胞增殖密切相关。复杂的局部环境刺激影响血管平滑肌细胞的增殖和分化，包括生长因子、收缩激动剂、炎症刺激和机械应激[9]。选择性抑制血管平滑肌细胞的过度增殖在保护血管疾病方面和血管平滑肌细胞从合成状态到收缩状态的去分化并诱导细胞凋亡方面是具有潜力的。 　　Tanabe H等[10]报道了黄连碱在血管平滑肌细胞G0/G1相具有选择性抑制血管平滑肌细胞增殖的作用，而不是3Y1细胞。虽然具有抗血管平滑肌细胞增殖活性的化合物还未见报道，但是一些具有抑制血管平滑肌细胞增殖的天然化合物已经确定，如：去甲粉防己碱[11]、阿焦烯[12]、川芎内酯[13]、槲皮素[14]等。也就是说，黄连碱在抑制血管平滑肌细胞增殖方面是最有前景的活性化合物之一。黄连