溶酶体可降解的铂药偶联物的设计与制备-研究.pdf

捅要 摘要 恶性肿瘤是人类生命安全的重要威胁之一，其发病率及致死率一直居高不下。在众多治 疗恶性肿瘤的方法中，化疗药物应用范围广、治疗效果佳。其中，铂类抗肿瘤药物因其细胞 毒性大、治疗效果好而被广泛应用。但因其毒副作用大、水溶性差、易产生耐药性而受到限 制。为克服这些缺陷，可对铂类抗肿瘤药物结构进行改进，增强其水溶性。设计新型的载药 分子，将其与铂类抗肿瘤药物结合制备前体药物，增强其在血液循环中的稳定性。将铂类抗 肿瘤前体药物与一些靶向分子结合，增强其特异性。 本论文以顺铂、顺式．二氯(1，2．环己二胺)铂、谷氨酸为原料，制备新型的二价铂类抗肿 瘤药物，采用红外光谱、核磁氢谱、质谱方法对其进行结构表征，确定得到目标产物。 设计并合成一种可被溶酶体降解的以缬氨酸．瓜氨酸二肽为基础的连接体，将其与新型二 价铂类抗肿瘤药物偶联制备前体药物。采用红外光谱、核磁氢谱、核磁碳谱、质谱的方法对 每步产物进行结构表征，可确定目标产物己得到。 以牛血清蛋白(BSA)为模型，将其与上述铂类前药偶联并进行活性研究。偶联物中铂 中45h可以分别达到68．23％、67．94％，而在pH7．2磷酸缓冲液所模拟的人体正常pH环境下 60h最大可达到27．43％、27．21％；给药浓度相同情况下，偶联物的细胞存活率比顺铂要高； 偶联物给药浓度达到铂浓度为501xM时，细胞存活率均大于50％。 关键词：铂类前体药物、缬氨酸一瓜氨酸二肽连接体、偶联比、体外释放、细胞毒性 万方数据 Abstract Abstract tumorisoneofthethreatstohuman leadsto incidenceand Malignant health，whichhigh afewof make are totreat cancers，whichgood fatalityrate．Chemotherapydrugsapplied quite are used．西e of effects。Basedon widely applicationplatinum highcytotoxicity,platinumdrugs and ofstructurehavebeen iSlimitedtoitssideeffects drugs drugresistances．Improvements areusedto of deliveries realizedinordertoovercomethesedefects．Meanwhile，newdrug types inbloodcirculation．In deliver tothetumorwith stability addition， platinumdrugs increasing its with